【原】心绞痛治疗药对三阴性乳腺癌有效

　　三阴性乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性，对内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，目前药物治疗主要依靠化疗。复旦大学附属肿瘤医院将三阴性乳腺癌进一步分为4种亚型，具有不同的治疗靶点以及靶向治疗药物。其中，HER2基因未突变的管腔雄激素受体亚型部分患者对雄激素受体抑制剂＋细胞有丝分裂周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂有效。那么，哪些三阴性乳腺癌对CDK4/6抑制剂有效？如何进一步提高CDK4/6抑制剂疗效？

　　2023年5月15日，美国癌症研究协会《癌症研究》第83卷第10期正式发表复旦大学附属肿瘤医院彭雯婷、金希、徐晓恩、杨云松、马丁、邵志敏✉️、江一舟✉️等学者的研究报告，发现治疗心绞痛的传统药物曲美他嗪（2001年由法国施维雅原研上市，商品名：万爽力，可以提高心肌细胞能量代谢，改善心脏功能，2014年1月被世界反兴奋剂组织列为激素和代谢调节类兴奋剂，奥运会游泳冠军孙杨由于从2008年开始服用万爽力，2014年5月全国游泳冠军赛时尿检查出曲美他嗪阳性，被中国游泳协会禠夺1500米冠军、禁赛3个月、罚款人民币5000元，2015年1月世界反兴奋剂组织又将曲美他嗪从兴奋剂重新分类并降级为心脏代谢调节剂）可有力抑制三阴性乳腺癌增殖，并可显著增强CDK4/6抑制剂阿贝西利（2015年由美国礼来原研上市，商品名：唯择）对三阴性乳腺癌的疗效。

　　该研究首先将复旦大学附属肿瘤医院三阴性乳腺癌蛋白质组学数据集的三阴性乳腺癌组织与邻近正常组织进行比较，发现乙酰辅酶A酰基转移酶ACAA1高表达于三阴性乳腺癌管腔雄激素受体亚型。

ACAA1高表达于三阴性乳腺癌且患者生存率较低

　　随后，利用ACAA1抑制剂曲美他嗪可显著降低ACAA1水平，有力抑制三阴性乳腺癌增殖，并可显著增强CDK4/6抑制剂阿贝西利对三阴性乳腺癌小鼠模型的疗效。

抑制ACAA1可阻断细胞周期从而抑制三阴性乳腺癌增殖

　　根据机制分析，ACAA1与CDK4可发生相互作用，抑制ACAA1可阻断视网膜母细胞瘤蛋白（抑癌蛋白）转录辅助抑制因子RB1被磷酸化，从而阻止癌细胞有丝分裂周期由DNA合成前期G1进入DNA合成期S。

三阴性乳腺癌ACAA1与CDK4相互作用

降低ACAA1可促进阿贝西利对三阴性乳腺癌的疗效

曲美他嗪可增强阿贝西利对三阴性乳腺癌的疗效

ACAA1与CDK4相互作用对CDK4/6抑制剂的影响

　　因此，该临床前研究结果表明，ACAA1是三阴性乳腺癌治疗靶点，可预测三阴性乳腺癌对CDK4/6抑制剂耐药，ACAA1抑制剂曲美他嗪与CDK4/6抑制剂阿贝西利联合用药对ACAA1高表达三阴性乳腺癌小鼠模型有效，故有必要进一步开展临床研究进行验证。

Cancer Res. 2023 May 15;83(10):1-14. IF: 13.312

Inhibition of ACAA1 Restrains Proliferation and Potentiates the Response to CDK4/6 Inhibitors in Triple-Negative Breast Cancer.

Peng WT, Jin X, Xu XE, Yang YS, Ma D, Shao ZM, Jiang YZ.

Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China; The Affiliated Changzhou Second People's Hospital of Nanjing Medical University, Changzhou Medical Center, Nanjing Medical University, Changzhou, Jiangsu, China.

ACAA1 is highly expressed in TNBC, serving as a potential therapeutic target in ACAA1-high tumors and a predictive biomarker of resistance to CDK4/6 inhibitors for RB1-proficient patients.

Triple-negative breast cancer (TNBC) is an aggressive subtype of breast cancer with unfavorable outcomes. Developing therapeutic targets for TNBC remains a challenge. Here, we identified that acetyl-CoA acyltransferase 1 (ACAA1) is highly expressed in the luminal androgen receptor (LAR) subtype of TNBC compared with adjacent normal tissues in our TNBC proteomics dataset. Inhibition of ACAA1 restrained TNBC proliferation and potentiated the response to the cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) inhibitor abemaciclib. Mechanistically, ACAA1 interacted with CDK4, and the inhibition of ACAA1 blocked RB transcriptional corepressor 1 (RB1) phosphorylation, resulting in G1-S cell-cycle arrest. Importantly, trimetazidine, a traditional drug for ischemic heart disease, caused a decrease in ACAA1 protein levels and enhanced the efficacy of abemaciclib in preclinical TNBC models. In conclusion, this study identifies that ACAA1 is a therapeutic target in TNBC and suggests the combination of trimetazidine and abemaciclib could be beneficial for ACAA1-high TNBCs.

PMID: 37129951

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-2143