中国IgA肾病患者今年即将迎来首款对因治疗药物，改写临床治疗格局

目前我国肾脏病发病率10.8%^[2]，约1.5亿国民患有肾脏病。其中，IgA肾病（IgAN）是最常见的原发性肾小球肾炎，是年轻肾脏疾病患者的重要病因，同时也是引起终末期肾衰竭的主要原因之一，已成为威胁中国居民生命健康的重大疾病^[3]。

寻因IgAN，始于肠道——肠道黏膜免疫异常，是IgAN发病的基础和源头

近年来越来越多的证据表明，肠道黏膜免疫功能异常参与IgA肾病的发生发展，是IgA肾病发病的基础和源头^[4,5]。

肠道黏膜免疫系统拥有全身最广泛的黏膜相关淋巴组织——肠道相关淋巴组织（GALT），对肠道局部和全身免疫均发挥作用^[6,7]。其中，派尔集合淋巴结是GALT中最具免疫学意义的部位，是GALT中抗原采集和免疫诱导的主要部位，也是人体IgA1分子的主要来源^[8]，有促进B细胞向分泌IgA的浆细胞分化的微环境。半乳糖缺陷IgA1抗体（Gd-IgA1）可能来源于异位的黏膜B细胞，B细胞分化成IgA浆细胞后，从黏膜诱导部位错位迁移至全身，导致循环Gd-IgA1过多，是IgAN发病的基础和源头^[9]。

图1 IgA发病机制

IgAN肾病仍以对症治疗为主，亟待升级

IgA肾病疾病负担沉重，但目前并无特异性治疗方法，治疗仍围绕缓解临床症状、保护肾功能和延缓病情进展而进行。目前临床中尚无针对IgA肾病完善的治疗方法，研究者们正在临床现有药物中尝试寻找有效性和安全性的平衡。

肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂是目前推荐用于IgA肾病的优化支持治疗药物，对RAS阻断剂抵抗的患者，可尝试应用激素和（或）免疫抑制剂治疗。但上述方案存在疗效不足或多种全身系统不良反应，未能满足临床治疗需求^[10-14]。

由此可见，IgA肾病患者仍存在诸多未被满足的治疗需求。追本溯源，从病因出发寻找新型治疗方案是当前IgA肾病研究的重点。

半世等待，IgAN迎来全球首个对因治疗药物

近年来lgA肾病的新药进展迅速，为患者带来了希望。其中，Nefecon（靶向迟释布地奈德胶囊）是全球首个IgA肾病对因治疗药物。2021年12月首先获得美国FDA的加速审批，成为全球首个获批的专为IgA肾病研制的靶向治疗药物。2022年7月，获得欧洲药品管理局的批准，是欧洲第一种也是目前唯一一种获批的IgA肾病治疗药物。

Nefecon采用独特的双重创新制剂工艺，靶向作用于回肠末端的黏膜B细胞（包括派尔集合淋巴结），从而减少诱发IgA肾病的Gd-IgA1产生，进而干预发病机制上游阶段，达到治疗IgA肾病的作用。

双重创新制剂工艺保证了Nefecon靶向肠道黏膜，下调黏膜lgA分子的产生以及IgA免疫复合物的形成，发挥对因治疗的作用，稳定肾功能，干预IgAN的发生与发展。Nefecon活性成分布地奈德在肝脏首过清除率高达90%，这意味着高浓度的药物在需要治疗的地方被局部使用，安全性良好。

图2 Nefecon对IgA肾病的治疗

3期研究重磅公布，引领IgAN进入对因治疗新时代

2022年10月，一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估Nefecon治疗原发性IgA肾病有效性和安全性的NefIgArd试验公布了part A部分研究结果^[15]。199名IgA肾病患者随机接受Nefecon（16mg/d）或安慰剂治疗9个月，并继续观察3个月。主要结局指标为治疗9个月后24小时尿蛋白肌酐比（UPCR），次要结局指标为治疗12个月时估算肾小球滤过率（eGFR）。

图3 研究标题截图

研究结果显示，治疗9个月时，Nefecon治疗组的UPCR比安慰剂组下降了27%，eGFR保持稳定；停药后3个月，进一步降低蛋白尿48%，eGFR仍然保持稳定（图5）。且Nefecon耐受性良好，无严重感染发生，对体重和血压无不良影响。

图4 治疗结局：尿蛋白肌酐比（a），尿白蛋白肌酐比（b）以及eGFR（c）^[15]

2020年被CDE纳入突破性治疗品种；2022年11月15日，国家药品监督管理局已受理Nefecon的新药上市许可申请（NDA），用于治疗具有进展风险的原发性IgA肾病成人患者；12月26日，国家药品监督管理局药品审评中心公示Nefecon被纳入优先审评品种名单^[16]。

Nefecon在中国获批上市将有效改善IgA肾病患者的预后及生活质量，IgA肾病患者将迎来肾脏健康的曙光。

结语

IgA肾病患者群体作为世界范围内常见的原发性肾小球疾病，是不可忽视的一类肾病。医学进步带来肾病治疗的新方法，IgA肾病将逐步进入对因治疗时代。遵循其发病机制，Nefecon以其创新机制为IgA肾病的治疗带来突破性进展，促进“人人享有肾健康”这一目标的实现！

参考文献

（上下滑动可查看）

[1]https://www./2023-campaign/2023-wkd-theme/

[2]陈晓农, 高琛妮. 慢性肾脏病患者高钾血症的诊治[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2022; 31(1):52-53.

[3]杨宏宇, 吕继成. IgA肾病的治疗进展[J]. 中国实用内科杂志, 2020, 40(7): 551-554.

[4]He JW, Zhou XJ, Lv JC, et al. Perspectives on how mucosal immune responses, infections and gut microbiome shape IgA nephropathy and future therapies[J]. Theranostics. 2020 Sep 15;10(25):11462-11478.

[5]Zhao N, Hou P, Lv J, et al. The level of galactose-deficient IgA1 in the sera of patients with IgA nephropathy is associated with disease progression[J]. Kidney Int. 2012 Oct;82(7):790-6.

[6]田秀娟, 黄晨. IgA肾病免疫炎症发病机制研究进展 [J] . 中华肾脏病杂志,2020,36 (05): 400-405.

[7]杨楠楠. 肠道黏膜免疫功能异常与IgA肾病[J]. 肾脏病与析肾移植杂志. 2016; 25(5): 470-474.

[8]Barratt J, Rovin BH, Cattran D, et al. Why Target the Gut to Treat lgA Ne-phropathy? [J]. Kidney lnt Rep. 2020; 5(10): 1620-1624. Published 2020 Aug20

[9]刘翔，任红旗. 肠肾连接与IgA肾病[J]. 中国中西医结合肾病杂志; 2015(9): 842-844.

[10]Rauen T, Wied S, Fitzneret C, et al. After ten years of follow-up, no difference between supportive care plus immunosuppression and supportive care alone in IgA nephropathy[J]. Kidney Int. 2020 Oct; 98(4): 1044-1052.

[11]糖皮质激素治疗肾脏疾病的专家共识[J]. 中国实用乡村医生杂志, 2009, 16(12):44-47.

[12]史伟, 主编. IgA肾病. 人民卫生出版社. 北京: P307-311.

[13]肖永真, 杨晓. 羟氯喹在IgA肾病中的应用[J]. 临床肾脏病杂志, 2021, 03: 253-257.

[14]史伟, 主编. IgA肾病. 人民卫生出版社. 北京: P297-299.

[15]Barratt J, Lafayette R, Kristensen J, et al. Results from part A of the multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled NefIgArd trial, which evaluated targeted-release formulation of budesonide for the treatment of primary immunoglobulin A nephropathy. Kidney Int. 2023;103(2):391-402.

[16]https://www./main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731