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继续接演去年随笔朱石生的医学大神系列。 保罗·埃尔利希，也音译为欧立希，化学制药、化学疗法的奠基者，开发出了特效药606砷凡纳明，攻克了肆虐人类历史上千年的顽疾——梅毒。 他是个挺无趣的人，没有任何爱好，就喜欢在实验室呆着，唯一的消遣是一遍又一遍地读《福尔摩斯探案集》。哈哈，这一点中学时期的我跟他挺像，一部福尔摩斯探案集不知道翻了多少遍，很多章节都能直接背下来。 1854年3月14日，埃尔利希出生于当年德国斯特雷伦，现在是波兰切斯林，一个犹太家庭。这位小哥属于聪明非凡那种，不过自小严重偏科，语文很差，到中学毕业时几乎是特批才达标。 他偏的就是化学，几乎算得上是天赋异禀的化学神童一个，成天就是在捣鼓各种神奇的试剂之类的。他也没有任何意外地以医学为本业和职业。 上大学之前的暑假，他去找当医生的表格魏格特玩，看到魏格特给细胞组织染色，就看了一会。 就这么看一会，他就提出了一个要命的问题——为什么同样一种染色剂，不同的细胞会染出不同深浅的颜色来？ 题外话——敝号真不知多少次强调重复了，最重要的事不是提出办法，而是提出问题，提正确了问题，就几乎解决了问题的一半。拒绝问题，拒绝质疑，只要办法，这是政治态度，而不是科学态度。 表哥魏格特说，谁知道呢，一直就是这样，不同细胞组织就是会被染上深浅不一的颜色。 埃尔利希没有放过这个问题，他居然就一直纠缠这个问题，一直到他上布列斯劳大学——为什么呢？同一个染色剂，会让不同的布匹都染上同样的颜色，可是为什么却不能适用于细胞？ 他干脆连课也不去上，就钻到实验室里自己开始尝试各种不同的染色剂——这就是他的起点。 又是题外话，一万小时天才理论，是指天才拥有的环境和知识密度，他们一个小时的努力，能顶你普通人勤勤恳恳一年的努力！这不是努力和汗水就能弥补的差距，非个人主观意愿决定的。 埃尔利希要没有这么个在细胞组织学领域造就颇深的表哥，就不可能那么早接触到给细胞染色这样一个在当时尚属“尖端”领域的事物，也就不会立刻注意到染色差异这件要命的事。而正因为有了这么一个切入点，埃尔利希就比之其他任何同样努力的医学生高得多的起点。 埃尔利希这么一研究组织染色，就是三年，居然一直研究到了大三。就是在这个阶段，他有幸被叫去观看了科赫的炭疽杆菌致病证明实验——敝号随笔的《法则奠基 科赫与细菌学》中已有提及。 他跟上了当时世界级的病理学家科恩海姆，科恩海姆的专业就是组织染色。1878年他跟着科恩海姆去了莱比锡大学，继续攻读博士学位，博士论文的题目还是《组织染色理论和实践点滴》。 他在这篇论文首次提出了，细胞被染色，与无机物染色不一样。染色剂与布料只是附着关系，相互之间没有发生分子层级的改变；但有机物染色就不一样，染料分子会跟组织的基团结合，双方都发生分子层级的改变。而且，不同的组织基团对不同的染料分子，有不同的“亲和力”。 想想吧，从大一开始，就一直钻研一个领域，一直到博士毕业，就没换过。 正是在博士论文中，24岁的埃尔利希已经提出了他毕生的成就——侧链理论。只不过当时没有引起注意而已。 转过来说一下德国的化学工业，之所以德国的化学工业会在19世纪中叶之后发达起来，其实来源于纺织需求——染色。 1856年英国医学生珀金本来是要从苯胺中合成奎宁，无意中发现新造出来的苯胺合成物可以呈现出漂亮的紫色——英国人的商业头脑就这么厉害——他立刻放弃了自己本来的制药方向，注册了这种紫色染料的专利，由是迅速发迹——他推动这种绚丽的紫色成为风靡欧洲的皇室贵族颜色。 珀金的发迹吸引了大量化学家加入到染料行业中来，大家跟着就研究苯胺，通过化学方法合成各种各样的颜色。紧接着就启发了医学家给细胞组织染色。——谁也没有想到，这些乱七八糟的化学品，会成为后来药物的来源——此前一直到19世纪中期，欧洲和中国一样，药物的来源都是植物和动物。 到了埃尔利希的年代，不论是给无机物染色，还是有机组织染色，都已经发展出了基于苯环的各种各样的染色剂。 埃尔利希毕业之后到了柏林夏吕特医院实习，他是典型的实验室人员，临床很弱，也幸亏第二门诊部主任弗莱李希不在乎，他甚至鼓励埃尔利希多呆在实验室搞研究——他确实就适合搞研究。 埃尔利希在这个阶段已经形成了一种独特的能力——他可以直接在脑子里构造分子式的立体模型，甚至于直接就进行思想实验——这里取掉一个，那里拼上一个，改变构造之后会有什么现象出现？ 另外，就是他唯一的嗜好——吸烟，他每天要抽掉25支哈瓦那雪茄！在他几乎所有的照片里，他老人家都是茄不离手。 他的价值也逐渐在实验室体现出来——首先是因为他的染色技术可谓独步江湖，经他的染色，可以观察到此前所有人看不到的细节——比如白细胞的分类，就是埃尔利希做出来的，至今仍然沿用他的分类方法；然后他观测到了血细胞的来源，发现了骨髓也是血的来源之一，这样引发了一门新的学科——血液科。 其次就是他的那些各色各样的试剂，后来被他用到临床上，发明出了一种验尿试剂，诊断并预测腹泻病人的病情，这种试剂也一直沿用到今天。
1882年，埃尔利希再次观看了科赫关于结核杆菌致病的实验证明过程——不说同期，即便今天中国的科研者们，有几个人能有这样的机会，动辄就可以直接观看最顶级的实验操作？ 他发现科赫的染色做得不好，于是回来立刻就自己动手给结核杆菌染色，也是因为无意中把染色后的玻片加热了，结果导致染色效果好得不同寻常。 他反复验证了加热的效果之后，赶紧拿去给科赫看，科赫非常欣赏，立刻写下一段话——埃尔利希的染色方法使得今后结核病的痰检可以成为结核病诊断的常规检查。 也不知道他是怎么还能结婚的，1883年他和19岁的女友结婚了，而且因为女友家是犹太商人，还挺有钱，解决了他根本就不懂理财的问题。 大量的染色剂与组织亲和度的测试和实验之后，埃尔利希逐渐开始思考并且进行大胆探索——他研究到亚甲蓝只对神经纤维染色，而不会影响其他组织细胞，就会设想，如果把亚甲蓝注射到活体组织中，亚甲蓝是否会沿着神经纤维进行传导，把整个神性纤维网络都染色呢？拿青蛙做试验，结果证实了他的想法。 这样一来，他开始疯狂想象——如果染色剂对人体正常组织都不起作用，只对微生物起作用，会是什么，会带来什么？这就是一个关键性突破——从染色反应，埃尔利希逐步过渡到了针对细菌或病毒的化学药物。 要知道，细菌让人染病在那个时候还是非常新潮的概念！ 在19世纪中叶，最前沿的细菌病理学的认识是，其一，细菌通过释放毒素来影响人体，导致人生病；其二，得过病的机体会产生抵抗这种毒素的物质，即抗毒血清。 埃尔利希运用他杰出的分子化学头脑，进一步把上述设想抽象简化——什么毒素不毒素的，不就是某个外来的分子基团，与人体组织的基团发生作用，改变了结构进而改变了功能嘛！ 1888年，搞多了结核杆菌，他也染上了结核病，遂长休了一年假养病，一年之后居然很顺利地痊愈了。 养病回来之后，他干脆辞去了医院的工作——那个时候门诊部主任弗莱李希已经去世，新上任的主任不怎么待见他——一心来做自己的实验，又由于他的思路是分子化学的思路，所以他根本就不用使用什么小白鼠、兔子和特定的致病细菌之类的，他直接就使用毒素——某种生物碱，来观察它们如何与细胞组织发生作用就可以了。 所以，他的试验就是使用生物碱让动物们中毒，中各种不同程度的毒，观察中毒反应。他的主要毒素是蓖麻的毒蛋白。 埃尔利希开创的这种分子化学思路，是现代医学中非常重要的一条思路，不仅仅是解决问题的角度，而且是从方法论角度有革命性的意义 因为医学是经验学科，都是从一个个具体病例开始，连实验也是从一个个动物开始的，很难把病理、药理的纯逻辑，与具体的经验载体相区分开。 此前敝号随笔的《班廷与胰岛素》里就屡次提到过，班廷们就没有把逻辑和目标，与做实验的动物乃至实验步骤很好地区分，结果走了很多弯路，做了无数不必要的动物试验。 |
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