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原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种主要累及肝内小叶间胆管的自身免疫性肝脏疾病，可发展至肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。在2023西安消化肝病论坛上，肝胆相照平台有幸邀请到上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授，就PBC的特点、治疗及其团队的最新研究进展进行分享，现整理如下。 / 肝胆相照 / 我国PBC患者的特点及治疗现状如何？ 马雄教授：PBC是常见的自身免疫性肝病之一，主要累及肝内小叶间胆管，以中老年女性多见，常表现为碱性磷酸酶升高，晚期可导致胆红素升高。PBC的早期症状主要是乏力和瘙痒，也有很多患者无任何症状。对于体检发现碱性磷酸酶异常升高的患者，在排除胆道梗阻等因素后，需要进一步检测自身抗体，如抗线粒体抗体、抗-Sp100、抗-gp210等。以上抗体阳性均需要考虑PBC的诊断。 熊去氧胆酸（UDCA）是用于PBC的一线治疗药物，可缓解疾病进程。PBC一经诊断，无论处于疾病哪一期，都应立即启动UDCA治疗，推荐剂量为13～15 mg·kg-1·d-1，分次或一顿口服，需长期治疗。大多数患者口服UDCA后可使肝脏血清学、生化学指标得到改善。早诊早治可以显著延缓疾病进展，提高远期生存率。如果患者发展为失代偿期肝硬化或肝衰竭，则需要积极干预并发症，必要时考虑肝移植治疗。 / 肝胆相照 / 近期，您的团队在《Nature Communications》上发表的研究首次报道了19p13.3区域遗传变异通过调控ARID3A基因表达，进而增加了PBC的疾病风险。请问这项研究是基于怎样的背景？ 马雄教授：PBC的发病机制十分复杂，一般认为是遗传易感个体在环境因素作用下发生的自身免疫性疾病。2017年，本课题组入组了2000余例PBC患者，在中国汉族PBC人群中开展了全基因组关联分析（GWAS），发现了6个新的既往未报道过的PBC风险基因，其中就包括ARID3A基因。 近期，我们对来自两个独立队列的中国PBC患者（1931人）和健康对照人群（7852人）进行了GWAS分析。分析结果发现ARID3A基因仍然是PBC发病的风险基因。 因此，我们进一步对基因功能进行探索，研究结果显示19p13.3区域与PBC有明显的遗传关联。综合基因注释、双荧光素酶报告基因实验以及等位基因特异性染色质免疫沉淀等方法，我们成功地精细定位了19p13.3区域具有潜在调控功能的真正致病位点，即rs2238574。基因编辑实验进一步证实了rs2238574对ARID3A基因表达的调控作用。 此外，我们还发现ARID3A参与了髓系细胞分化成熟与功能，且与疾病的严重程度相关。这项研究找到了调控髓系细胞的新型靶点，为PBC的治疗提供了新思路。 【拓展阅读】《A regulatory variant at 19p13.3 is associated with primary biliary cholangitis risk and ARID3A expression》研究结果[1]
1. 19p13.3与PBC之间存在很强的关联[rs2238571：优势比（OR）= 0.77，p=5.24 ×10−10] （图1）。
图1. 以SNPrs2238571为中心的19p13.3的区域关联图 2. 19p13.3的风险位点是针对ARID3A的调节区域（图2）。
图2.rs2238574基因型与EBV转化淋巴细胞中ARID3A表达的相关性 3. ARID3A调节髓系细胞分化和活化（图3）。
图3. 骨髓分化途径和骨髓活化途径的GSEA在ARID3A敲低K562细胞中下调 4. 基因组编辑提供了rs2238574调节ARID3A表达和骨髓细胞分化的额外证据（图4）。
5. ARID3A表达和rs2238574基因型与疾病严重程度相关（图5）。
图5. 肝组织中ARID3A阳性炎症细胞的数量与肝脏炎症分级（r=0.6811，p<0.001）和纤维化分期（r=0.4793，p<0.001）呈正相关。 / 肝胆相照 / 一般认为PBC的发病机制是遗传因素和环境因素的共同作用，这项研究为理解PBC的发病机制提供了哪些线索？ 马雄教授：PBC可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。在遗传因素方面，PBC发病与多种基因的多态性相关，这可以解释约30%的PBC患者的发病。在环境因素方面，病原微生物感染、接触化学物品、肠道菌群紊乱等均可能参与PBC发病。 此外，肝脏免疫微环境的改变也可能参与了PBC的进程，我们在这方面也做了一些研究。如探索肝内骨髓来源抑制细胞（MDSCs）免疫调控机制及其在PBC中的作用，发现MDSCs是维持PBC患者肝内免疫稳态的重要负性调控细胞，具有潜在免疫治疗价值。组织驻留记忆性CD8+T细胞功能过强可能导致肝脏炎症加重。遗传因素也可能导致免疫微环境发生变化。我们正在进行的研究发现，敲除小鼠髓系细胞的ARID3A，巨噬细胞的胞葬作用会明显增加，可以缓解肝损伤造成的局部炎症反应。因此，ARID3A似乎是一个加重炎症的因素，抑制ARID3A基因有助于维持肝脏免疫微环境的稳态。 / 肝胆相照 / 该项研究为PBC治疗提供了新思路，未来PBC的研究方向还有哪些？ 马雄教授：目前PBC的研究还有很多未解决的问题，遗传、环境因素和免疫微环境的研究都有很大空间。在遗传因素的研究方面，需要全方位的交叉学科研究。目前的研究手段在快速发展，GWAS、单细胞测序、空间转录组、宏基因组、蛋白组学等可为遗传学研究提供很多线索。多组学的交互研究有助于揭示PBC的机制，进而促进PBC的免疫协同治疗。 专家简介 马雄 教授 主任医师，博士生导师 二级教授 国家杰出青年科学基金获得者，国家百千万人才工程人选 上海交通大学特聘教授，二级教授 上海市消化疾病研究所副所长 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科执行主任兼感染科主任 上海疑难肝病联盟（CCLD）共同主席 国际自身免疫性肝炎组织委员，全球PBC研究组织委员 中华医学会肝脏病学分会委员兼副秘书长 中华老年医学会消化分会副会长 上海市临床研究学术委员会委员 上海市医学会肝病专科委员会副主任委员 《国际消化病杂志》主编,《胃肠病学》副主编 Journal of Gastroenterology & Hepatology 副主编 长期从事自身免疫性肝病临床诊治和免疫学研究，承担国家自然基金面上项目 5 项，国家杰青项目、国自然国际合作重大项目各1项、国自然重点项目2项。以通讯作者在Gut, Hepatology, Nature Communications, Journal of Hepatology, Journal of Autoimmunity等肝病和免疫学杂志发表SCI论文60余篇。2018年获教育部科技进步一等奖，荣获上海市先进工作者（2020），上海市五一劳动奖章（2019），首届上海医务工匠等称号（2019）。 参考文献 [1] Li Y, Li Z, Chen R, et al. A regulatory variant at 19p13.3 is associated with primary biliary cholangitis risk and ARID3A expression[J]. Nat Commun, 2023, 14(1): 1732. |
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