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全新网络可塑性机制，图片来源网络 2023年4月26日，加州大学威尔神经科学研究所精神病学和行为科学系Vikaas S. Sohal团队在Nature上发表“Long-range inhibition synchronizes and updates prefrontal task activity”，揭示了控制胼胝体通信的能力来维持先前建立的活动模式，从而触发一种新颖的双向形式的网络可塑性。
内侧前额叶皮层内活动模式的变化使啮齿动物、非人类灵长类动物和人类能够更新他们的行为以适应环境的变化，例如，在认知任务期间。内侧前额叶皮层中表达小清蛋白的抑制性神经元对于在规则转换任务中学习新策略很重要，但是将前额叶网络动态从维持任务相关活动模式切换到更新任务相关活动模式的神经回路交互仍然未知。在这里描述了一种连接表达小白蛋白的神经元（PV中间神经元）、新的胼胝体抑制连接和任务表示变化的机制。研究表明，在内侧前额叶皮层(mPFC)中，小鼠需要正常表达PV中间神经元功能才能执行“规则转换”任务，PV中间神经元在伽马频率（约40Hz）范围内产生同步节律活动方面起着关键作用。非特异性抑制所有胼胝体投射不会阻止小鼠学习规则转变或破坏活动模式的进化，而选择性地仅抑制小白蛋白表达神经元的胼胝体投射会损害规则转变学习，使学习和学习所必需的伽马频率活动去同步化，抑制通常伴随规则转换学习的前额叶活动模式的重组。这种分离揭示了胼胝体PV中间神经元表达投射如何通过传输伽马同步和控制其他胼胝体输入的能力来维持先前建立的神经表征，从而将前额叶回路的运行模式从维护切换到更新。因此，源自表达PV中间神经元的胼胝体投射代表了一个关键的回路位点，用于理解和纠正与精神分裂症和相关疾病有关的行为灵活性和伽马同步性缺陷。
图一 胼胝体mPFC PV投射优先靶向锥体神经元 伽马同步通常被认为是通过兴奋性突触跨区域传输的，兴奋性突触是皮层中远程通信的主要形式。然而，作者探索了最近对源自mPFC中PV神经元的长程 γ-氨基丁酸释放(GABAergic)投射。作者首先证明了mPFC中表达PV的神经元会在对侧mPFC中产生胼胝体GABA能突触传递。通过病毒注射发现胼胝体PV 投射支配锥体神经元。PV末端光遗传学刺激的节奏序列在锥体神经元中引发抑制性突触后电位(IPSP)，这些神经元未被谷氨酸能受体拮抗剂CNQX和APV阻断，但通过使用A型γ-氨基丁酸(GABAA)受体拮抗剂加巴嗪可以将其完全阻断。 为了进一步探究胼胝体mPFC PV突触的投射目标，将逆行示踪剂霍乱毒素亚基B(CTB)注射到mPFC的四个下游目标中，然后从投射到对侧mPFC的逆行标记的mPFC神经元（即对侧到进行记录的位置和病毒注射的同侧、背侧纹状体、背内侧(MD)丘脑或伏隔核(NAc)。存在谷氨酸能拮抗剂DNQX和APV的情况下，通过光遗传学激活胼胝体PV+末端后，发现IPSP 22个MD投射锥体神经元中有22个，18个胼胝体投射锥体神经元中有0个，21个伏隔核投射锥体神经元中有0个，24个背侧纹状体投射锥体神经元中有7个。以上结果表明，胼胝体mPFC PV首先投射到锥体神经元。
图二 胼胝体mPFC PV投射的光遗传学抑制损害认知灵活性 虽然确定了前额叶皮质之间的长程抑制性连接，但尚不清楚该输入的功能。 作者接下来探讨了这些胼胝体mPFC PV+投射的作用，给小鼠执行了一项涉及威斯康辛卡片分类测验（WCST）中涉及的行为适应类型的任务。这项任务首先需要小鼠将一组感官线索与隐藏食物奖励的位置相关联（初始关联）。在学习了最初的关联之后，小鼠必须学会注意一组先前存在但与每次试验的结果无关的感官线索，并根据这些先前不相关的线索做出决定（规则转变）。由于PV中间神经元之间的跨半球伽马同步对于学习规则转变至关重要，胼胝体PV+投射可能是有效协调跨半球活动的。为了研究这一点，将抑制神经元活动的病毒或注射到PV-cre小鼠一侧mPFC中，然后在任务的规则转换部分期间通过光遗传学方法沉默对侧mPFC中的胼胝体PV+。胼胝体 PV+末端的选择性抑制足以损害规则转换学习并诱导持续，所有胼胝体投射的非特异性抑制不影响规则转换性能。
图三 光遗传学抑制胼胝体mPFC PV投射扰乱了半球间伽马同步 长程GABA能投射可能在神经元活动的时间协调中发挥作用。于是作者研究了胼胝体PV+投射如何影响PV中间神经元的跨半球伽马同步。之前发现对于重新评估规则转换期间感官线索的行为至关重要，作者将病毒注射到一侧mPFC，并通过光遗传学沉默PV+胼胝体末端。之前发现当小鼠在任务中犯错时，左右mPFC中的PV中间神经元之间的伽马同步会在规则转换期间增加，当它们没有收到预期的奖励时先前学习的关联将不再有效。在第2天，与给予对照小鼠相比，胼胝体PV+末端的光遗传学抑制扰乱了规则转换任务的表现。这种行为缺陷与作者早期的实验一致，与跨半球伽马同步的缺陷相关：在第1天的规则转换错误后观察到的跨半球PV神经元伽马同步的增加在第2天被消除。此外，在没有任何光遗传学抑制的情况下，规则转换性能和伽马同步性的损害在第3天持续存在。此外观察到使用突触蛋白启动子抑制所有胼胝体投射不会影响规则转换性能。在第2天的错误试验后，沉默所有胼胝体通讯确实破坏了半球间伽马同步的正常增加。然而，在第3天没有进一步的光遗传学抑制的情况下，这种缺陷并没有持续存在。其中远程GABA投射和伽马同步的功能不是促进必要的区域间交流，而是防止这种交流以异常方式发生，从而对前额叶的正常进化产生有害影响规则转换期间的网络活动。在这个模型中，在所有胼胝体投射的非特异性抑制过程中发生的伽马同步的瞬时丢失不是问题，因为所有胼胝体通讯都被抑制。此外，伽马同步的缺陷不会持续存在，表明这些持续的缺陷反映了由抑制胼胝体PV+投射触发的回路可塑性，但需要在其他胼胝体投射中存在活动。
图四 光遗传学抑制胼胝体PV投射扰乱了前额叶活动模式 为了量化这段伽马同步增加期间和之后活动模式的差异，作者测量了在选择正确与错误试验后的10秒内活动模式之间的相似性。在注射病毒抑制胼胝体PV投射后使用内窥镜钙成像测量了这些活动模式，小鼠连续三天进行规则转换。第二天激活胼胝体末端，抑制胼胝体PV+末端显著增加了在表达实验组的小鼠中学习规则转变所需的试验次数。这伴随着错误试验后发生的活动模式与正确试验后发生的活动模式之间的相似性显著增加（相比之下，对照组没有这种增加）。为了证实这反映了对规则转换错误后通常发生的活动模式变化的抑制，还计算了规则转换错误后的活动模式与初始关联学习过程中错误后发生的活动模式之间的相似性。规则转换错误后的活动模式也变得与初始关联期间观察到的更加相似。最后，分析更快时间尺度（1秒）上的活动，发现抑制胼胝体PV+投射也使得规则转变期间错误决策后出现的快速时间尺度模式与规则转变期间正确决策后发生的模式更相似。在抑制胼胝体 PV+投射后观察到的学习规则转变的缺陷在第二天（第3天）持续存在。规则转换错误后的活动模式与正确试验后的活动模式之间以及规则转换错误与初始关联错误之间的相似性增加在后来的时间点也持续存在。非特异性抑制所有胼胝体投射不会破坏规则转换学习。非特异性抑制所有愈伤组织投射也对规则转换错误后活动与规则转换正确试验或初始关联错误后活动的相似性没有影响。胼胝体PV+投射和半球间PV伽马同步似乎参与调节胼胝体通讯，当所有胼胝体通讯被抑制时，不再有抑制胼胝体PV+投射和抑制伽马同步的行为结果。 总之，该研究显示了一种新的连接如何通过控制胼胝体通信的能力来维持先前建立的活动模式，从而将前额叶皮层从维持行为策略切换为更新行为策略。 此外，这种连接可以触发一种新颖的双向形式的网络可塑性。因此，起源于前额叶PV神经元的胼胝体连接代表了一个关键的神经回路位点，可用于理解和纠正伽马同步和行为灵活性的缺陷，而这是精神分裂症的主要特征，为精神分裂症的治疗提供了方向。  https://www./articles/s41586-023-06012-9 |
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