作者：朱建芳 王春林 单位：浙江大学医学院附属第一医院儿科 本文刊于：中华全科医师杂志, 2023,22(4):358-361 DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20230130-00082 本文编辑：赵静姝
矮身材是儿童生长发育临床常见问题。引起矮身材的原因很多，包括遗传、营养、全身各系统疾病、社会心理问题等。矮身材的诊断过程实质上是其病因诊断和鉴别诊断的过程，需依靠详细的病史询问、体格检查，结合实验室、影像学、遗传学等辅助检查综合评估确定导致矮身材的原因。 矮身材，即矮小症（short stature）是指在相似环境下，身高较同种族、同年龄、同性别的健康人群身高均值低2个标准差（-2 SD）或低于第3百分位（-1.88 SD）以下。儿童体格发育是一个极为复杂的过程，具有独特的动态性、持续性、阶段性、规律性特征，虽有共性发展规律，但又存在着明显的个体差异。在临床实践中对个体儿童的体格发育评价需要将生长水平、生长速度、匀称度和成熟度等指标有机结合起来，并采用标准化生长曲线进行动态评价才能得出较准确的结论，不宜简单、片面地将测量结果的异常值直接贴上“矮身材”“营养不良”等标签［1, 2］。矮身材的病因和种类繁多，严格来说，矮身材是一种症状，诊断和鉴别诊断都需要依据病史、体格检查、实验室及影像学检查甚至遗传学检测等综合考量，找出病因，制定干预对策。本文将重点阐述矮身材的诊断思路，以帮助基层儿科医师及全科医师更好地进行评估及诊断，对疑诊内分泌异常的儿童做好及时转诊，使保健和临床相结合，为矮身材儿童提供及时而准确的医疗服务。
一、病史 1.母亲妊娠史：包括孕期有无子宫胎盘异常，有无病毒感染或其他全身性疾病及用药史、吸烟、酗酒、营养不良等，如有则提示小于胎龄儿风险。2.出生史：包括出生时胎龄、出生体重及身长，如低于同胎龄、同性别平均体重和/或身长的第10百分位，提示小于胎龄儿；以及有无难产及窒息抢救史，颅脑损伤是导致继发性生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）的常见原因。3.生长发育史：评估既往生长速率、运动、语言及智力发育情况，如有矮身材同时有智力发育异常，需考虑先天性甲状腺功能减退或一些综合征，如Turner综合征、Prader-Willi综合征等；评估性发育情况，如女孩7.5岁前、男孩9岁前出现第二性征发育，提示性早熟，可导致青春发育过早成熟引起的矮身材［3］。4.既往史：询问幼时喂养史（是否曾有营养不良）、慢性疾病（如长期腹泻、慢性肝病及肾病、哮喘、先天性心脏病等）及用药史、平时饮食、睡眠、运动情况、心理状态（有无长期压力过大或受歧视虐待等，如有则考虑精神心理性矮小，需心理科干预）。5.家族史：包括父母及家族成员身高，按父母身高计算出遗传靶身高［女孩（cm）：（父母身高平均值-6.5）±5，男孩（cm）：（父母身高平均值 6.5）±5］；父母青春发育情况，若父母青春期启动较晚，除外其他疾病可能后结合患儿情况考虑是否为体质性生长和青春期延迟。 二、体格检查 1.测量当前身高和体重，并在生长曲线表上标注百分位数，结合既往数据，计算生长速率（至少观察3个月）。2.外观：检查有无特殊面容，头围、体态、颈胸部、毛发、皮肤、手掌、脊柱、四肢比例、上下部量有无异常等，特殊面容、特殊体征伴有矮身材往往提示相关综合征可能，如面部多痣、后发际低、颈蹼、盾形胸、乳距宽、肘外翻、第4和5掌骨短等提示Turner综合征。3.外生殖器及其他性征评估，评估有无隐睾、尿道下裂、小阴茎等异常，有无性发育提前或延迟。根据体格检查，按体型可将矮身材分为匀称性和非匀称性两大类。匀称性矮身材是指患儿身材矮小，但身体各部分比例正常，如GHD、特发性矮身材（idiopathic short stature，ISS）、小于胎龄儿生后持续生长迟缓、性早熟、慢性躯体疾病及营养不良等。非匀称性矮身材患儿身体各部分的比例不正常，如先天性甲状腺功能减低症、软骨发育不全、成骨发育不全、黏多糖病等［4］。 矮身材的一般实验室常规检查包括：血尿粪便常规、肝肾功能、血脂血糖、电解质及矿物质、骨龄测评等。可根据患儿情况选择以下检查项目：血气分析、碱性磷酸酶及维生素D测定、甲状腺功能、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）、生殖激素、促肾上腺皮质激素及皮质醇、骨密度等。矮身材女孩常规行染色体核型分析（G550显带），对于非匀称性矮身材或有体态异常者，可行脊柱、骨盆、四肢长骨X线摄片［5］。
1.骨龄检测：身高主要由长骨决定，软骨内成骨是长骨形成的主要方式［6, 7］。骨骼的发育贯穿于整个生长发育过程中，骨龄是评估个体发育成熟度的良好指标，也是评估矮身材的重要工具。目前国内外使用最多的评估方法是G-P法和TW3法。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别在-1~ 1岁，落后或超前过多即为异常。骨龄评估可用于矮身材、性早熟等内分泌疾病的诊断及治疗监测。但骨骼发育本身受到多种因素影响，骨龄进展呈现出非匀速、个体化的特点，单次骨龄只能反映该时点的发育状况，无法完全代表整个生长过程，因此动态监测骨龄进展更具有临床意义［8］。 2.生长激素（GH）药物激发试验：GH药物激发试验用于评估下丘脑-垂体-GH-IGF-1轴功能。生理状态下，GH呈脉冲式分泌，这种分泌与垂体、下丘脑、神经递质以及大脑结构和功能的完整性有关，有明显的个体差异，并受睡眠、运动、摄食和应激等因素的影响，因此单次测定血GH水平不能真实反映机体GH的分泌情况。临床上应用GH药物激发试验作为诊断GHD的主要依据［9］。目前多主张选择作用方式不同的两种药物试验组合进行：一种抑制生长抑素释放的药物（如胰岛素、精氨酸、吡啶斯的明）与一种兴奋生长激素释放激素（GHRH）释放的药物（如可乐定、左旋多巴）。GH药物激发试验结果判断：只要有一项试验GH峰值≥10 μg/L，即排除GHD；当两项试验GH峰值均<5 μg/L时判断为GH完全缺乏；GH峰值在5~10 μg/L之间，判断为GH部分缺乏。 GH药物激发试验是诊断GHD的重要依据，但由于该试验并非生理状态下的GH分泌，且不同药物和性发育状态均可影响结果，该试验在临床应用过程中仍有一定局限性，难以作为GHD诊断的金标准。单纯根据GH药物激发试验结果诊断GHD，易造成误诊或漏诊，需结合其他指标综合判断，如IGF-1、IGFBP3、骨龄等。建议身高达到矮小标准且伴有生长迟缓者，可考虑行GH药物激发试验。 3.内分泌轴其他相关检查 （1）若考虑患儿为多种垂体激素缺乏时，需检测其他垂体前叶激素水平，如促甲状腺激素（TSH），甲状腺素（TT4、FT4）；促肾上腺皮质激素（ACTH），皮质醇；促性腺激素（黄体生成素、卵泡刺激素）及泌乳素（PRL），同时测性激素。必要时查垂体后叶分泌的抗利尿激素（ADH）。 （2）对女孩>13岁、男孩>14岁尚未开始性发育的矮身材患者，需行性腺轴激素检测，包括黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇、睾酮、泌乳素，必要时行促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验，以判断是否存在促性腺激素缺乏［7］。 （3）IGF-1生成试验［10］：主要用于怀疑存在GH不敏感（基础GH水平升高或正常，IGF-1降低），如Laron综合征。方法：每晚皮下注射生长激素，剂量0.033 mg·kg-1·d-1，共4 d。于注射前和第5日晨分别空腹采血测定IGF-1浓度。正常人IGF-1在注射后较基线值增高20%以上，Laron综合征患儿的IGF-1浓度仍为低水平。 （4）依据患儿的临床表现，可选择性进行其他激素水平检测：患儿肥胖怀疑Cushing综合征导致的矮小，应检测皮质醇、ACTH，如原发性Cushing病、肾上腺皮质肿瘤，应用大剂量或长期糖皮质激素后表现为Cushing综合征的患者血ACTH降低；而垂体瘤引起的继发性Cushing病患者血ACTH则升高。怀疑甲状腺功能异常导致的生长迟缓，应检测甲状腺功能，必要时进行甲状腺相关自身抗体检测，如甲状腺球蛋白抗体（TGAB）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAB）、促甲状腺素受体抗体（TRAB），如自身免疫性甲状腺炎可引起甲状腺功能减退导致生长迟缓。 （5）下丘脑、垂体影像学检查：矮身材儿童应进行头颅MRI检查（重点是垂体和蝶鞍区），了解有无先天发育异常和占位性病变。原发性GHD常可见垂体前叶发育不良、垂体柄阻断、Rathke囊肿和空泡蝶鞍等。 （6）染色体核型分析：对矮身材女孩及疑有染色体异常的患儿均应做染色体核型分析，以排除Turner综合征等染色体异常所致生长迟缓。 4.遗传学检测：随着遗传学新技术的广泛临床应用，近年来对矮身材的遗传病因研究取得了很大进步，越来越多的矮身材患儿得到了明确的病因诊断。矮身材相关基因主要包括下丘脑-垂体发育相关基因（如早期转录因子HESX1、SOX2、SOX3、LHX3、LHX4、PTX1、PTX2 基因以及晚期转录因子PROP1、POU1F1基因等）、与GH-IGF1轴相关的基因（如GH1、GHSR、GHR、IGF1、IGF1R、IGF2、STAT5B、PAPPA2基因等）、调节生长板的基因（如SHOX、NPPC、ACAN、FGFR3、IHH基因等），除上述基因异常外，染色体异常、基因组印记基因异常等也可导致矮身材，如Turner综合征、Silver-Russell综合征、Prader-Willi综合征等［11］。 积极探寻矮身材的遗传病因，其意义在于：①有助于明确诊断，判断预后。在确定患儿致病基因的同时，通过基因变异的具体信息可了解该基因变异容易影响哪些组织器官，从而提醒临床医生应注意是否存在其他合并症的可能［12］。②有助于确定矮身材患者的治疗方案，避免GH滥用。尽管大多矮身材的患者可采用GH治疗以改善成人身高，但并非所有矮身材的患者均可或适合应用GH治疗。如生长激素受体（GHR）缺陷者对GH治疗反应差；生长板相关基因异常导致的矮小，应用GH治疗难以取得较好疗效。Bloom综合征等则禁用GH治疗。③对可以应用GH治疗的患儿，明确基因变异有助于判断GH的治疗效应。如GH1基因纯合缺失患儿用GH治疗易产生生长激素抗体，导致疗效不佳。④基因诊断还有利于对家系进行遗传咨询。 目前认为以下矮身材患者适合进行致病基因检测［12］：①身高低于均值-3 SD；②多种垂体激素缺乏；③明确的GH不敏感；④合并小头畸形和/或合并其他先天畸形或有畸形特征；⑤有骨骼发育不良证据；⑥伴有智力障碍；⑦小于胎龄儿生后持续生长迟缓；⑧存在同胞或父母有相似特征者。 然而，导致矮身材的遗传基因、信号途径众多，特定基因的变异种类繁多，部分存在基因-剂量效应、上下游的调控因素对基因功能也有影响。如何对矮小患者的遗传学结果进行精准的分析与致病基因的确定，仍是目前基因检测结果分析的难点。
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