TP53突变怎么办？安罗替尼出奇制胜！

TP53(P53)是被广泛研究的癌症基因之一。它能感应细胞应激或损伤，进而阻止细胞分裂或启动细胞死亡程序，使细胞停止复制。当TP53基因发生突变时，则无法抑制细胞分裂和复制，导致发生癌症。TP53是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。但遗憾的是，作为抑癌基因的难成药性，虽然聚全球研发之力，目前，尚未有针对TP53突变的靶向药。

而近日，在国外杂志OncoTargets and Therapy上发表了一篇文章[1]，介绍了3例TP53突变的晚期肺癌患者对安罗替尼表现出很好的临床反应。这与既往部分TP53突变对抗血管治疗敏感的报道不谋而合，揭示TP53突变患者可能是安罗替尼潜在获益人群，也将VEGFR抑制剂与TP53的治疗相关性提到大众视野，一起来看一下安罗替尼如何奇招取胜！

药物背景介绍

安罗替尼是一种新型的口服多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，在中国已被批准用于晚期非小细胞肺癌的三线和小细胞肺癌的三线治疗。除此，在肉瘤、甲状腺癌、肝癌、乳腺癌、妇瘤等多个癌种中都有数据。依靠抗血管和抑制肿瘤生长的多靶点治疗机制，成为了很多癌种后线的治疗选择。也是化疗、靶向以及免疫的好搭档。

案例分享

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案例一

患者，女，76岁。因持续咳嗽和胸闷入院检查。

辅助检查：表现状态（PS）为1，CT扫描示左下肺结节，多个纵隔淋巴结肿大和右胸腔积液。二代测序示：MAP2K1缺失突变，以及第5外显子上的TP53 p.S183X和第7外显子上的TP53 p.S241F突变。

活检诊断为肺腺癌。

一线使用培美曲塞加顺铂化疗方案治疗两个周期，疾病进行性反应（PD）。二线接受安罗替尼进行治疗（12mg，D1-D14，Q3W），一个月后部分缓解（PR）。最终的无进展生存期（PFS）为8个月，唯一的副作用是2级高血压。

A：治疗前，B：治疗后；红箭头：转移性淋巴结。黄色箭头：原发性肺肿瘤

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案例二

患者，女，72岁。超过10年冠心病、心房颤动和严重心脏功能不全病史。因2周胸闷入院检查。

辅助检查：胸部CT检查显示右下叶有病变，右肺有癌性淋巴管炎，并有多处淋巴腺病和右胸腔积液。

胸水细胞学诊断为肺腺癌。

一线使用培美曲塞治疗，症状加重。分子检测示EGFR L858R和EGFR T790M突变。

二线使用奥希替尼治疗，获得部分缓解（PR）。3个月后恶化，分子检测示第5外显子TO53 p.R175H突变。

三线使用安罗替尼治疗一个月后，原发性肿瘤、转移灶和胸腔积液明显缩小，达到PR。

最终的无进展生存期（PFS）为6.5个月。治疗期间的副作用是可控的高血压（1级）、手足综合症（1级）和疲劳（1级）。

A：治疗前，B：治疗后

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案例三

患者，女，66岁。无吸烟史。因连续1个月的腰背痛入院检查。

辅助检查：胸部CT检查显示右上叶肿块为5.7 cm×4.4 cm，双肺弥漫性转移结节，右胸腔积液中等。分子检测结果显示，ERBB2突变与第9外显子上TP53 K320fs突变有关。

肺活检诊断为肺腺癌。

一线采用培美曲塞加顺铂进行化疗，疾病稳定（SD）。

二线接受局部放疗和阿法替尼联合治疗。一个周期后仍诊断出多发肺部病变。

三线接受安罗替尼治疗（12mg，D1- D14，Q3W），1周后症状改善，同时肿瘤大小明显减小。

最终的无进展生存期（PFS）为5个月。主要副作用为高血压（2级），手足综合症（1级）和疲劳（1级）。

A：治疗前，B：治疗后

三案例患者的基线特征总结如下，经过安罗替尼的治疗，三位患者分别获得8个月、6.5个月、5个月的PFS,研究初步显示TP53突变患者对安罗替尼的良好临床反应。

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拨开迷雾 泛癌种靶点TP53或成为抗血管生成药物的预测因子

 这三个临床真实案例，具有不同的疾病背景，在出现TP53突变后，对既往治疗疗效不佳，当在二线或三线更换安罗替尼后，在差不多一月的时间内迅速起效，达到PR疗效（肿瘤缩小＞30%），作用显著，具有一定的治疗敏感倾向性。那抗血管与TP53之间有什么关系呢？作者进行了系统的研究回顾，这两者还真有关系！

研究发现：TP53突变促进肿瘤生长和转移，且与VEGF表达增加相关[2]，这一结果揭示了VEGF抑制剂可能在TP53突变恶性肿瘤患者中具有治疗优势。越来越多的临床证据证明TP53突变患者对抗血管生成药物反应良好。

Wheler等[3]发现，VEGFR抑制剂的应用是与TP53突变型癌症患者预后良好相关的独立因素。

一项前瞻性研究分析了188例晚期癌症患者TP53状况的临床相关性。结果表明，患有TP53突变而不是TP53野生型的患者在接受VEGF / VEGFR抑制剂治疗时具有良好的预后[4]。

帕唑帕尼主要靶向VEGFR1-3，一项对晚期实体恶性肿瘤患者进行了帕唑帕尼与伏立诺他联合治疗的I期试验表明，患有TP53突变的患者与没有TP53突变的患者相比，其缓解率和中位OS更长[5]。

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TP53在多癌种抗血管生产药物治疗中体现很好的预测作用

1.晚期肉瘤

一项对晚期肉瘤患者进行的回顾性研究表明，在TP53突变体中，VEGFR抑制对于TP53 突变的患者更有效[6]。

在一个病例报告中，携带TP53突变的肺动脉肉瘤患者对安罗替尼产生良好的临床反应[7]。

2.甲状腺癌

临床前研究显示甲状腺癌中TP53的功能丧失细胞可以被安罗替尼重新激活[8]。

3.胰腺癌

凡德他尼小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括EGFR、VEGFR 2和RET等,研究显示，伊立替康和凡德他尼治疗TP53和KRAS突变的胰腺癌患者具有很好的临床价[9]。

4.胃癌

雷莫芦单抗是一个血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)拮抗剂特异性地与VEGF受体2结合和阻断VEGFR配体，VEGF-A，VEGF-C，和VEGF-D与受体的结合。

在一项研究雷莫芦单抗联合紫杉醇二线治疗胃癌患者的研究中[10]，48位患者中，二线治疗的结果显示ORR为20.8％，中位os为8.4个月。

不同基因状态中位OS时间为：TP53 非活性错义突变携带者9.5个月；其他TP53突变携带者为8.6个月；TP53 主动错义突变携带者6.0个月；无TP53突变的患者4.5个月。

与上述多靶点抗血管生成药物相似，安洛替尼也主要通过抑制VEGFR1-3和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4。本文中三个临床案例均具有TP53突变，接受安罗替尼治疗后效果均为PR。基于这些以上数据，TP53突变患者可能是安罗替尼获益人群。当然更需要一个更大的临床前瞻性的随机对照试验来确认！小火苗，大希望！期待这一发现成为我们打开TP53突变肿瘤治疗的契机！

参考文献

[1]Fang S, Cheng W, Zhang M, Yang R. Association of TP53 Mutations with Response to Anlotinib Treatment in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Onco Targets Ther. 2020;13:6645-6650. Published 2020 Jul 7. doi:10.2147/OTT.S257052

[2] Li AM, Boichard A, Kurzrock R. Mutated TP53 is a marker of increased VEGF expression: analysis of 7525 pan-cancer tissues. Cancer Biol Ther. 2020:1–6.

[3]Wheler JJ, Janku F, Naing A, et al. TP53 alterations correlate with response to VEGF/VEGFR inhibitors: implications for targeted therapeutics. Mol Cancer Ther. 2016;15(10):2475–2485. doi:10.1158/ 1535-7163.MCT-16-0196

[4]Wheler JJ, Janku F, Naing A, et al. TP53 alterations correlate with response to VEGF/VEGFR inhibitors: implications for targeted therapeutics. Mol Cancer Ther. 2016;15(10):2475–2485. doi:10.1158/ 1535-7163.MCT-16-0196

[5]Fu S, Hou MM, Naing A, et al. Phase I study of pazopanib and vorinostat: a therapeutic approach for inhibiting mutant p53-mediated angiogenesis and facilitating mutant p53 degradation. Ann Oncol. 2015;26(5):1012–1018. doi:10.1093/annonc/mdv066

[6]Koehler K, Liebner D, Chen JL. TP53 mutational status is predictive of pazopanib response in advanced sarcomas. Ann Oncol. 2016;27 (3):539–543. doi:10.1093/annonc/mdv598

[7]Wu Y, Huang J, Wang Q, et al. Whole-exome sequencing insights into pulmonary artery sarcoma mimicking pulmonary embolism: a case report and review. Onco Targets Ther. 2019;12:6227–6235. doi:10.2147/OTT.S212416

[8]Ruan X, Shi X, Dong Q, et al. Antitumor effects of anlotinib in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2019;26(1):153–164. doi:10.1530/ERC-17-0558

[9]Kaushik AC, Wang YJ, Wang X, Wei DQ. Irinotecan and vandetanib create synergies for treatment of pancreatic cancer patients with concomitant TP53 and KRAS mutations [published online ahead of print, 2020 Jul 31]. Brief Bioinform. 2020;bbaa149. doi:10.1093/bib/bbaa149

[10]Graziano F, Fischer NW, Bagaloni I, et al. TP53 Mutation Analysis in Gastric Cancer and Clinical Outcomes of Patients with Metastatic Disease Treated with Ramucirumab/Paclitaxel or Standard Chemotherapy. Cancers (Basel). 2020;12(8):E2049. Published 2020 Jul 24. doi:10.3390/cancers12082049