【前沿编译】乳腺黏液性病变（中篇）

黏液性导管原位癌

黏液性导管原位癌（DCIS）是一种导管内肿瘤性上皮细胞增殖，其特征符合DCIS的细胞形态学特征，并伴有细胞外黏液区域。DCIS的结构特征包括筛状、实性、乳头状、微乳头状和平坦型。

诊断需要满足2个完整导管累犯或病灶大于2mm的标准（图4A和B）。黏液癌中，60%-75%的病例存在原位成分，黏液性DCIS是黏液癌的前驱病变。一项研究显示了从黏液性DCIS向黏液癌转变的两种模式。

第一种转变模式：在A型黏液性肿瘤中，黏液性DCIS表现为管腔内黏液潴留膨胀、局灶细胞扁平、上皮细胞减少，管壁破坏，导致恶性上皮细胞黏液囊肿样外渗，并伴有黏液的溢出，进而向A型黏液癌转变。

第二种转变模式：被累犯的上皮细胞膨出，形成黏液聚集的裂隙，周围见上皮，这就形成了B型或混合型黏液癌。

这里的诊断困境在于鉴别黏液囊肿样病变（MLL）伴非典型（非典型导管增生），DCIS伴有导管破裂和伴DCIS的早期微浸润性黏液癌。利用肌上皮标记物，以及遵循非典型导管增生和DCIS的诊断标准，有助于准确诊断。

图4

两种不同形态的黏液性导管原位癌，导管内细胞非典型增生伴细胞外黏液（苏木精-伊红染色，原始放大×400）。

黏液囊肿样病变

1.流行病学和临床表现

黏液囊肿样病变（MLL）是一个描述性术语，用于指代与囊肿破裂和细胞外黏液相关的病变。MLLs内衬的上皮可能呈良性、不典型性增生或恶性增生。MLL最初被Rosen描述为良性黏液潴留囊肿，囊壁内衬扁平或立方上皮，伴或不伴黏液渗出。

MLL可伴有不典型增生，因此在诊断MLL时，应在病理报告中描述与MLL相关的上皮性病变，因为这些描述可以指导治疗。

MLLs平均发病年龄为54岁（年龄范围：27-82岁）。钙化常见，乳腺影像学上经常出现呈簇的、圆形或多形性钙化。可以形成肿块或偶然发现，在有肿块形成的病变中它们被描述为圆形或分叶状，单个或多个（“串珠样外观”）。

2.组织学和免疫学

MLLs可呈现不同的大体外观，切面可能显示为多房囊性结节、胶状黏液样，以及由于明显的钙化而具有颗粒状的黄色斑点状等外观。病变大小范围在0.5-10cm，大多数小于2cm。

镜下，MLLs由含有黏液的囊肿组成，囊肿破裂，黏液外溢到周围的间质和脂肪组织中。在良性病变中，上皮细胞呈扁平、立方状，缺乏非典型特征（图5，A）。

内衬的上皮可自发脱落或因穿刺活检脱落而漂浮在黏液中。这些脱落的上皮碎片不应被误诊为癌。颗粒状钙化和柱状细胞变常与MLLs有关。

MLLs也可与增生性导管病变相关，从普通型导管增生（UDH）到扁平上皮增生，再到非典型导管增生和DCIS（图5B到D）。粗针穿刺活检中，34%-66%的病例存在非典型特征。

一般来说，只有一小部分MLLs与浸润性黏液癌相关。若要诊断浸润性黏液癌，应确定漂浮在黏液池中的恶性上皮细胞无肌上皮细胞层。

图5.黏液囊肿样病变（MLLs）

A，MLL无非典型性。

B，黏液外渗伴非典型上皮，与扁平上皮非典型增生最为一致。

C，MLL伴增生性导管内病变，表现为非典型特征，缺乏导管原位癌，最符合MLL伴非典型导管增生。

D，MLL，增生性导管内病变伴黏液外渗。

增生性病变表现为实性结构，中度核非典型性和病变>2mm，与MLL伴导管原位癌诊断相一致[苏木精-伊红染色，原始放大倍数×200（A和D）和×400（B和C）]。

3.预后

MLLs的预后取决于相关伴发病变。既往，对于空芯针活检标本中诊断MLLs的病例均建议手术切除（由于可能存在相关的浸润性癌）。

有趣的是，相关文献表明，只有一小部分空芯针活检诊断为不伴细胞非典型增生的MLL在手术切除时显示原位癌或浸润性癌（1.3%和1.8%的病例），而空芯针活检诊断为伴有细胞非典型增生的MLL在手术切除时显示原位癌或浸润性癌（14%和4.7%的病例）。

活检显示MLLs的病例均应进行连续切片，以排除更严重的病变。考虑到空芯针活检诊断不伴非典型增生的MLLs升级为更严的重病变概率较小，一些作者认为，在临床、影像学和病理结果相一致的病例中，通过连续切片，仍未发现非典型增生上皮，同时影像学上无明显的肿块，则可以考虑保守治疗。

4.鉴别诊断

MLL最重要的鉴别诊断是浸润性黏液癌。在空芯针穿刺活检中尤其具有挑战性，因为囊肿内衬上皮条带扭曲、移位，在有限的标本中鉴别上皮条带是否为良性或恶性，有时不可能。此时鉴别的关键在于评估细胞条带的异型性和是否存在MLL背景性病变。

能够提示良性MLL的诊断线索包括：缺乏游离漂浮的细胞、良性细胞形态、保留肌上皮细胞层以及脱落上皮区域有活检史。通常在脱落的良性上皮条带中可能存在一些肌上皮细胞，而肿瘤性病变漂浮细胞巢中则缺乏肌上皮细胞，此时肌上皮标记非常有帮助。

然而这种肌上皮标记物判读应该谨慎，因为即使是良性的移位和错位的上皮细胞也可能显示肌上皮细胞染色减少或缺失。非典型导管增生的MLL和不伴黏液癌的DCIS也可能有脱落的上皮，上皮巢周围缺乏肌上皮细胞，因此判读必须谨慎。

背景是诊断的关键，穿刺活检的诊断应趋于保守，避免手术切除等过治疗。在无明显浸润性黏液癌的DCIS病例中，某些区域内的松散上皮簇性质可能很难确定，这种不确定性在诊断中必须备注，因为不能排除小灶黏液癌的可能性。

MCA是一种罕见的乳腺癌亚型，影像学上可以模拟MLL，可以表现为多房性囊性肿块。然而，组织学上MCA的肿瘤细胞呈高柱状，具有胞质内黏蛋白和复杂结构，包括簇状、乳头状增生和纤细的纤维血管轴心，所有这些细胞形态学特征都是MLL不存在的。此外，与MLLs不同，MCAs是激素受体阴性。

乳腺囊性高分泌病变也具有从增生到癌的病变过程，并与MLLs相似。囊性高分泌病变囊腔内有密集的嗜酸性分泌物，类似于甲状腺胶质，伴周围上皮的回缩，而MLLs不同，它具有蓝色的黏液，没有上皮回缩的证据。

黏液性囊腺癌

1.流行病学和临床表现

原发性乳腺黏液性囊腺癌（MCA）极为罕见，最近在2019年世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类更新中将其描述为原发性乳腺癌的一种变异。1998年，Koenig和Tavassoli首次描述了它，自那以后报告的病例不足30例，年龄范围为49-96岁，中位年龄为65岁（绝经后）。

2.组织学和免疫学

乳腺的原发性MCA在组织学上与胰腺、卵巢和胃肠道等其他器官发生的同类肿瘤相似。临床表现是一个可触及的肿块，肿瘤大小从0.8cm到19cm不等，中位大小为3cm。宏观上，它的特征是一个边界清楚的病变，有多个囊腔，并充满胶质。

镜下，囊性结构由高柱状细胞组成，并有丰富的细胞内和细胞外黏液。肿瘤细胞核位于基底部，细胞异型性不明显，黏液性或嗜酸性胞质，周围无肌上皮细胞。

肿瘤细胞复层，呈簇状，甚至显示复杂的乳头状结构。黏液可外渗到邻近的间质。周围可见DCIS和非特殊类型的浸润性癌（导管）。

虽然该肿瘤可显示黏液癌组织学区域，但由于其三阴性免疫表型、多囊性结构和细胞内黏液，很容易与黏液癌区分开来。

免疫表型：

肿瘤细胞CK7阳性，CK20和CDX2阴性。一些肿瘤可局部表达乳腺球蛋白或GCDFP-15，后者的特征对于转移性胰胆腺癌的鉴别特别有用。

当考虑MCA诊断时，CK7、CK20、CDX2、PAX8、WT1、CA19-9、GCDFP-15、乳腺球蛋白、GATA3、ER和PR的联合应用可有助于排除来自其他部位的转移。

然肿瘤倾向于ER、PR和HER2阴性（三阴性），很少有HER2阳性的病例被记录。已证实Ki-67的增殖指数较高，从20.5%到90%不等。

3.细胞遗传学和分子特征

由于乳腺MCAs罕见，文献缺乏大量基因图谱信息。一例MCAs显示缺乏KRAS、NRAS和BRAF突变。另一例在二代测序中发现TP53、RB1、BAP1基因突变，提示肿瘤抑制基因在肿瘤发生中起关键作用。

4.预后

肿瘤罕见，尚未进行详细的研究，尚无最佳治疗策略。该肿瘤的特征和生物学行为尚不清楚。基于有限的短期随访资料，尽管MCAs是三阴性（通常被认为是乳腺癌预后不良的因素），但总体预后似乎良好。1例患者在乳腺肿瘤切除，切缘为阴性，术后8年出现局部复发。淋巴结转移率低，约5例。

浸润性小叶癌伴细胞外黏液

1.流行病学和临床表现

浸润性小叶癌是浸润性乳腺癌第二常见类型，与细胞内黏液产生形成的胞质内空泡和印戒细胞并不罕见；然而，细胞外黏液的产生不常与小叶表型相关。

Rosa等人在2009年首次描述了一种新的变异，即伴有细胞外黏液的浸润性小叶癌，目前为止，大约有30例病例被描述。WHO第五版肿瘤分类简要提到了该变异，并指出具有细胞外黏液的浸润性小叶癌是小叶癌还是黏液癌的变异型尚不清楚。

报告的患者年龄范围为38-87岁（中位年龄为64岁），中位肿瘤大小为43mm。

2.组织学和免疫学

大多数描述的肿瘤显示黏液和非黏液区域。黏液区域见细胞外黏液和漂浮在黏液池中的肿瘤细胞，具有浸润性小叶癌特征，包括印戒细胞形态、细胞失黏附和单行排列（图6）。这些病例中，大多数都有印戒细胞形态。少数病例具有多形性小叶癌特征与细胞外黏液。

免疫组化：

肿瘤细胞膜E-钙黏蛋白表达缺失，P120细胞质染色与经典浸润性小叶癌相似。肿瘤主要为ERs和PRs阳性，HER2阳性在少数病例中已被报道，其频率高于典型浸润性小叶癌。

对8例患者进行杂交捕获二代测序显示了小叶型分子谱，包括1q和16q的拷贝数变异，以及FOXA1和PIK3CA基因突变。在所有病例中均发现了CDH1基因的移码或缺失突变。

图6.伴有细胞外黏液的浸润性小叶癌

图片来源：Gabor Cserni

肿瘤显示细胞外黏液与漂浮的肿瘤细胞，核级一致，单行排列，细胞内伴有黏液的空泡（印戒细胞）（苏木精-伊红，原始放大×400）。

图7.实性乳头状癌，这例显示了一个大的肿瘤细胞结节，具有不明显的乳头状血管轴心，肿瘤细胞片和梭形，和少量细胞外黏液灶。本图中无浸润证据（苏木精-伊红，原始放大倍数×100）。

图8.结节性黏蛋白病，结节状病变由粉红色黏液样物组成，少细胞，见血管和间质细胞，未发现上皮细胞（苏木精-伊红，原始放大倍数×100）。

3.预后

鉴于这种肿瘤的罕见性，所以关于治疗和预后的信息都非常有限。Singh等人报道了50%的病例发生腋窝淋巴结转移（13/26）。

基于2项共18例的研究和相对短期随访（≤3年），死亡率分别为20%和40%。这些数据可能反映了较高的肿瘤分期，而不是肿瘤本身有较差的预后，关于预后的评估需要进一步的研究来明确。

4.鉴别诊断

鉴别诊断包括本综述中讨论的其他病变，如黏液癌、混合性黏液-非特殊型癌、实性乳头状癌和化生性产基质的癌。

关键的鉴别点是显著的小叶癌特征，包括单行细胞排列、细胞失黏附、E-钙黏蛋白膜表达缺失、印戒细胞以及整个肿瘤均匀一致的核级。

有些病例HER2阳性，这一特征有助于将其区别于传统的浸润性小叶癌。ER阳性可以将其与乳腺化生性癌鉴别开来，后者往往是三阴性。

参考：

Upasana Joneja,Juan Palazzo.The Spectrum of Mucinous Lesions of the Breast. Arch Pathol Lab Med. 2023 Jan;147:19–29; doi: 10.5858/ arpa.2022-0054-RA

编译

姚晶 住院医师

青海省第五人民医院病理科

审校

颜红柱 副主任医师

上海市第七人民医院病理科主任