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近百项临床探讨干细胞治疗肝硬化及肝衰竭

 博雅干细胞库 2023-05-25 发布于江苏

撰文:南方医科大学 Mie

专家审核:江苏大学附属医院 李晶 教授

近期,国内间充质干细胞治疗肝脏疾病相关临床研究发布招募:

树兰(杭州)医院感染科正在开展一项“随机、双盲、内科常规治疗对照的临床研究探索宫血间充质干细胞治疗乙型肝炎后肝硬化失代偿期的有效性和安全性”研究,现诚邀请符合条件的患者参加。该试验的研究目的是评估宫血间充质干细胞治疗乙型肝炎后肝硬化失代偿期的有效性、安全性;探索宫血间充质干细胞治疗乙型肝炎后肝硬化失代偿期的合理治疗方案。

几十年来,针对肝脏疾病已经进行了广泛的研究,旨在为肝硬化和肝衰竭患者提供肝移植的替代方案。但令人惋惜的是,迄今为止还没有实现这一目标。干细胞疗法成为一种有吸引力的方法。

我国中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组发布的《干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识(2021)》指出,目前为止,干细胞移植已被用于治疗各种原因导致的肝硬化患者,大部分研究结果显示干细胞可以改善患者的肝脏生化指标。

日前,Seminars in liver disease杂志上发表的综述表明,间充质干细胞可以减少肝脏炎症,改善肝功能,并降低感染发生率,有助于改善失代偿性肝硬化、慢性加急性肝衰竭等严重疾病。

近百项间充质干细胞治疗肝硬化注册

肝硬化是一种常见的慢性肝脏疾病,肝细胞广泛纤维化、变性、坏死,形成再生结节和假小叶,导致正常肝小叶结构和血管结构被破坏,肝脏结构以及功能都受到了破坏,随着疾病进一步发展,会出现肝性脑病、肝衰竭和多种并发症。当前并无根治肝硬化的办法,治疗手段主要包括对症支持治疗、药物治疗、内镜下或外科手术治疗。除此之外,肝移植仍是目前最有效的治疗手段,但肝移植存在着手术费用高,肝源不足,会出现免疫排斥反应等有待解决的问题,无法大规模应用于临床。因此,急需发掘新的治疗方法。

表1 MSC治疗失代偿性肝硬化的随机试验,来源文献[1]

目前,临床上开展了大量干细胞治疗终末期肝病的临床研究,其中较为热门的为间充质干细胞。clinicaltrials.gov法人数据显示,目前已有近一百项运用间充质干细胞(MSCs)治疗肝硬化的临床试验。国内已经有多个干细胞治疗的备案项目:

近年来,相继有间充质干细胞治疗肝硬化的临床研究结果发表。其中,有一项对72名酒精性肝硬化患者进行的II期随机开放标签研究[2]评估了经肝动脉注入1或2次5 × 10 ^7个MSCs的疗效,结果表明,在单次或双次MSCs输注后,肝活检组织中的胶原面积(胶原面积可反映纤维化程度)分别减少了25%和37%,此外,与对照组相比,MSCs输注后Child-Pugh评分等肝功能指标也显著改善。

图片来自文献[2]

2019年一项meta分析研究[3]从1839篇有关干细胞移植治疗肝硬化的研究中筛选出了8篇高质量文献,共涉及467名肝硬化患者。经过分析发现,与传统治疗组相比,经自体干细胞移植治疗的肝硬化患者白蛋白水平升高,总胆红素水平、丙氨酸氨基转移酶和凝血酶原时间均降低。患者的水肿、乏力、厌食、腹胀等临床症状得到缓解。干细胞治疗后终末期肝病模型和 Child-Pugh 评分降低,肯定了干细胞治疗肝硬化的效果。在随访期间未发现相关的并发症。

文献检索及筛选流程图[3]

间充质干细胞治疗肝衰竭的临床探讨

慢性加急性肝衰竭(ACLF)是一种毁灭性的临床综合征,在急性失代偿的肝硬化住院患者中患病率为24%至34%。该综合征的特征是肝细胞衰竭、器官功能障碍相关的全身炎症,死亡率较高。在缺乏能够逆转失代偿性肝硬化和ACLF的有效治疗的情况下,肝移植仍然是唯一的确定性治疗选择。然而因为多种因素限制并非每个患者都可以接受移植,并且因为这些疾病进展迅速、感染严重、甚至会出现多器官衰竭等,移植难度大、预后极其不理想。

间充质干细胞可以分泌多种营养因子,能够调节免疫系统和修复受损组织,可能是治疗肝衰竭的一种有吸引力的方法,可能特别适用于慢性加急性肝衰竭。

两项研究评估了间充质干细胞在与HBV相关的慢性加急性肝衰竭患者中的应用,随访时间为24至72周。在这两项研究中[1],MSC治疗改善了患者肝功能生化指标,短期疗效良好,且除发烧外,未见严重不良反应。不过,这些试验或多或少存在一些局限性,如数量有限的患者,缺乏适当的对照组,亦或是干细胞治疗的设计和方法尚未存在统一指标等。

表2 使用MSC治疗ACLF的随机试验,图片来源文献[1]

人同种异体肝源祖细胞(HALPC)是肝脏来源的MSC样细胞,是驻留在人肝脏中的双电位干细胞,能够分化为肝细胞或胆管细胞谱系,被欧洲药品管理局归类为“先进治疗药物(ATMP)”,可能是治疗慢性加急性肝衰竭的替代疗法之一。

研究表明,静脉输注低剂量的同种异体肝源祖细胞是安全的,且患者存在一定程度的改善,表明同种异体肝源祖细胞可能具有治疗肝衰竭的潜力。此外,一项随机安慰剂对照多中心试验已经启动,旨在探索这种疗法针对其他肝脏疾病如慢性肝病或肝病并发症等的效果,其总生存期为主要终点(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04229901)。

小结:临床前数据或临床试验表明,间充质干细胞可以减少肝纤维化并刺激肝脏再生,改善肝脏的合成功能,从而从根本上改善肝硬化,预防肝癌、肝衰竭等不良后果的发生。然而,未来仍然需要大型的临床研究数据来进一步佐证这种疗法的长期疗效和安全性。相信随着干细胞临床研究的不断深入和有序的发展,干细胞治疗实现受损肝脏的逆转修复将逐渐步入临床。

参考文献

参考文献:

[1] Nevens F, van der Merwe S. Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Liver Diseases. Semin Liver Dis. 2022;42(3):283-292. doi:10.1055/s-0042-1755328

链接:https://pubmed.ncbi.nlm./36049782/

[2] Suk KT, Yoon JH, Kim MY, et al. Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase 2 trial. Hepatology. 2016;64(6):2185-2197.

https://pubmed.ncbi.nlm./27339398/

[3] Bin Chen,Long Pang.Autologous stem cell transplantation for patients with viral hepatitis-induced liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis [J].Euro Jour of gastro&hepatology,2019(31):1283-1291.

链接:https://pubmed.ncbi.nlm./31206409/

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