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本文简单介绍2020年发表在ACS Med. Chem. Lett.的一篇别构小分子药物综述文章《Impact of Allosteric Modulation in Drug Discovery: Innovation in Emerging Chemical Modalities》。当然，该文并没有完全总结上市的别构小分子药物，但作为参考还是不错的。别构是指生物大分子（主要是蛋白质）将一个位点的结合效应转移到另一个（通常是远端的）功能位点，从而实现活动调节的过程。每个受体对其各自的内源性分子都有一个精确的结合位点，称为正构结合位点。正构结合位点往往在不同的受体亚型中高度保守。别构位点在结构上、构象上和功能上通常不同于相应的受体正构口袋。 别构概念最初应用于细菌调节酶和血红蛋白，但已在多个靶标上如离子通道和GPCR上取得临床成功。别构配体可以表现出多种药理学模式，通常包括增强激动剂介导的受体反应的正别构调节剂（缩写为 PAM）和非竞争性降低活性的负别构调节剂（NAM）。对ChEMBL数据库的大量别构和非别构配体化合物进行分析，与相应的正构配体相比，别构调节剂往往更小、更亲脂和更刚性。 历史上的别构小分子药物 GABA-A类受体（属于离子通道靶点）调节剂苯二氮卓类药物是别构小分子药物的典型代表，如在1960年代获批的chlordiazepoxide（1，利眠宁）和diazepam（2，安定）。于2004年上市的cinacalcet（3，一种钙敏感受体的别构激活剂）是最早获得商业化监管批准的GPCR别构调节剂之一。于2007年获批的Maraviroc （4）是趋化因子CCR5受体的NAM，用于治疗HIV。
最近获批和在临床阶段的别构调节剂Cobimetinib ( 5 , Cotellic) 是由 Exelixis/Genentech 共同开发的别构 MEK1/2 抑制剂，于 2015 年获批用于 BRAF 突变的不可切除或转移性黑色素瘤。异柠檬酸脱氢酶 2 (IDH2) 别构抑制剂 enasidenib（6 , Idhifa）于2017年获批用于治疗急性髓性白血病 (AML)。Ivosidenib（7 , Tibsovo）是IDH1别构抑制剂，于2018年获FDA批准用于治疗IDH1 突变和难治性 AML 患者。2019年，Sage Therapeutics 开发的 GABA A受体正别构调节剂brexanolone（8 ，Zulresso）获批用于产后抑郁症（PPD）。2021年，C5a别构抑制剂Avacopan（9）获批用于治疗抗中性粒细胞胞质自身抗体（ANCA）血管炎。2021年，诺华研发的ABL/BCR-ABL1激酶别构抑制剂Asciminib（10）获批用于治疗慢性粒细胞白血病。2021年，Amgen的KRAS-G12C别构共价抑制剂Sotorasib获批用于治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC。2022年，BMS的Tyk2别构抑制剂BMS-986165（11）获批用于斑块状银屑病。
此外，还有许多别构调节剂处于临床后期。SAGE-217（12）是由Sage Therapeutics开发的GABA-A类受体别构调节剂，针对重度抑郁症和PPD的3 期临床试验已达到临床终点，已向FDA提交NDA。BIIB104（13，也称为 PF-04958242）是 Biogen开发的AMPA 受体，用于改善与精神分裂症相关的认知障碍，目前已停止开发 。SAGE-718是一种新型NMDA受体PAM，正在2期临床研究中，用于治疗亨廷顿病、轻度认知障碍和阿尔茨海默病导致的轻度痴呆。 PPI别构调节剂
离子通道别构调节剂 Pfizer基于已知GABA-A受体配体的相似性搜索和分子overlays，设计并合成了有新骨架的hit 17。但17仅具有中等活性（α2 K i = 33 nM），优化后的18显示出改进的活性和GABA亚型选择性 (α2 Ki= 13 nM，α1 PAM：-5%，α2 PAM = 71%)。微调效力和物理化学特性导致发现 PF-06372865（19，图5）。其它分子包括 Sage Therapeutics 的 NMDA PAM SGE-301(25)( 20 ) 和Amgen的甘氨酸受体增效剂 AM-3607（21）。
GPCR别构调节剂 乙酰胆碱是烟碱和毒蕈碱受体的内源性配体。毒蕈碱受体是A 类GPCR，涵盖五种亚型（M1至M5）。M1亚型主要在皮质区、海马体和纹状体中表达，对记忆和高级脑功能至关重要。Merck通过HTS筛选出有中等M1活性（0.66 μM）的BQCA（22）。22上的羧酸部分被认为可以限制其 CNS暴露；使用生物电子等排策略得到了化合物23（0.41 μM），随后微调优化得到M1选择性调节剂MK-7622（24） 。 神经降压素受体 1 (NTR1) 是一种在中枢神经系统中广泛表达的 GPCR，并且与多种中枢神经系统疾病有关。用HTS筛选到hit分子ML314（25），表现出对NTR1 受体的完全激动剂活性，但对NTR2 亚型并没有明显活性，表明起到了β-arrestin 偏向激动剂的作用。化合物25具有中等效力 (EC 50 = 2.87 μM)，并在动物模型表现出功效；然而，25的口服生物利用度非常低（大鼠 < 5%）。进一步优化发现了 SBI-553（26），效力提高了~10倍，并显著提高了生物利用度（大鼠：45%）和 CNS 渗透。 2019年，Lilly利用HTS发现和优化得到了强效亚型选择性D1 PAM LY3154207（27）。27及其类似物与ICL2的新位点结合，该位点与已知的D1正构激动剂位点无关。
激酶别构调节剂 SHP2 是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路中的一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，介导细胞生长和分化。2016年，诺华发现了具有选择性、中等效力且具有口服生物利用度的SHP2抑制剂SHP009（29）。为了提高SHP-009的效力，利用同源模型设计了一系列 5,6 元环稠合类似物，其中类似物30的效力是29的10倍。但30也是有效的hERG抑制剂（IC 50 = 0.004 μM）。通过降低亲脂性来降低 hERG活性得到了SHP389（31），显著减弱了hERG活性（IC50 = 17 μM）。然而，小鼠的PK研究表明其口服生物利用度低且渗透性差。 诺华团队使用全长PAK1蛋白筛选了一个小型分子库，发现了对 PAK1 的活性很弱hit 32（IC50 = 12 uM）。共晶结构表明32与PAK1的新别构位点结合，随后的优化得到33，活性达到纳摩尔抑制（PAK1 IC 50 = 5.2 nM）和且对其它PAK有高选择性。 核受体别构调节剂
共价、PROTAC和拟肽别构调节剂
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来自： 远方不远sdou1z > 《EGFR变构抑制剂》
图2. 最近获批和在
