  导语 自2003年首例铜镍协同催化的有机合成反应被报道以来，铜镍协同催化在近二十年中在过渡金属催化领域取得了长足的进展。这种催化体系具有其独特的优点：（1）铜和镍在地球上具有较高的丰度，廉价易得；（2）铜和镍具有多氧化价态；（3）在烷基亲电试剂存在的偶联反应中，其发生β-H消除的可能性较低。近年来铜镍协同催化系统被研究者们运用到了诸多新型碳碳键和碳杂键的构建反应中。 基于此，西安交通大学药学院的黄渊课题组综述了铜镍协同催化有机合成的前沿进展（图1），系统地总结了这些新反应的反应条件、底物适应范围以及反应机理，旨在对这一领域进行及时而全面的概述。相关进展以“Recent Advances in Organic Synthesis via Synergistic Nickel/Copper Catalysis”为题发表在综述性论文Coordination Chemistry Reviews上（DOI: 10.1016/j.ccr.2023.215173）。Coordination Chemistry Reviews（2022影响因子：24.833）创刊于1966年，是Elsevier旗下的国际顶级期刊，聚焦报道配位化学领域的最前沿的研究进展，以综合性、权威性以及可读性强而著称，是目前化学学科最具权威性的综述性国际学术期刊之一。
在文中作者首先对铜镍协同催化在Sonogashira偶联、硅基化、硼化、烯烃/炔烃的氢化官能化、不对称烯丙基/炔丙基烷基化、碳氢键活化、Nazarov环化、非活性烯烃的双芳基化、烯烃的氢化二聚化以及Suzuki-Miyaura偶联等领域所发展的新反应的反应条件、底物范围、相关的衍生化和用于药物分子后期修饰方面进行了详细的讨论，充分地展示了铜镍协同催化体系在金属有机催化领域中的独特性、实用性和高效性。同时对这些反应的机理进行了详细的描述，重点阐述了镍和铜在不同的反应体系当中所扮演的角色及其所发挥的催化作用。 前沿科研成果 要点1：Sonogashira型偶联反应 文中作者着重讨论了铜镍协同催化在Sonogashira偶联中的前沿应用实例，其中瑞士洛桑联邦理工学院胡喜乐课题组（图2a）与清华大学刘磊课题组（图2b）分别报道的铜镍协同催化末端炔烃与烷基卤化物的偶联以及2021年新加坡国立大学赵宇课题组通过铜镍协同催化的基于乙烯基环氧、吖丙啶和碳酸脂衍生物的炔基化反应构建1,4-烯炔衍生物的研究（图2c）是这部分中重点介绍的工作。相比于发展较为成熟的铜钯双金属催化，铜镍协同催化成功实现了简单非活化烷基与炔基的偶联，且在底物范围方面体现出了较为明显的优势。
要点2：碳-硅键与碳-硼键的构建 有机硅和有机硼化合物因其良好的可转化性，通常作为重要的有机合成中间体被应用于化工、药物化学、材料科学等领域。铜镍协同催化为这类试剂的制备提供了新的策略。在有机硅试剂的合成中，可通过简单的前体通过铜镍协同催化来得到相应的产物。西班牙加泰罗尼亚化学研究院的Martin团队将含有酚酯基离去基团的芳基亲电试剂通过铜镍协同催化合成了一系列芳基硅化合物（图3a）；德国亚琛工业大学的Rueping课题组（图3b）和日本冈山大学的Nishihara课题组（图3c）分别使用了不同的芳基羧酸衍生物通过脱羰过程同样实现了芳基碳-硅键的构建；中国科学院上海有机化学研究所刘元红课题组使用烯丙醇通过配体调控的铜镍协同催化完成了区域发散的硅基化反应，分别得到了支链与直链的烯丙基硅烷（图3d）；武汉大学阴国印课题组则使用铜镍协同催化并通过“链行走”机理完成了末端非活化烯烃的硅基芳基双官能团化反应（图3e）。
在有机硼合成领域，日本京都大学semba 和Nakao课题组在前期铜钯催化烯烃硼芳化反应的基础上，开发了铜镍协同催化的烯烃硼芳化反应，使得芳基亲电试剂的范围可以由芳基溴化物进一步拓展到芳基氯化物和芳基对甲苯磺酸酯（图4a）。2022年，同济大学徐涛课题组利用醛的去氧双官能团策略，实现了光催化的铜镍协同催化醛基的芳基/烷基硼化（图4b）。
要点3：烯烃/炔烃的氢化官能团化 铜氢物种是一类活性极高的亲核试剂，此前也被运用于铜钯协同催化的烯烃或炔烃的氢官能团化反应中。而在铜镍协同催化当中，这类反应的底物兼容性被进一步扩展，使得酰基氟与烷基卤化物也能在此类转化中得到运用。日本北海道大学Sawamura课题组实现了基于酰基氟试剂的烯烃氢酰化反应 （图5a）；美国华盛顿大学Lalic课题组实现了基于二级烷烃卤代物的炔烃的氢烷基化反应（图5b）；丹麦奥胡斯大学的Skrydstrup课题组则通过铜镍协同催化体系实现了烯烃的氢烷基化反应，高效地构筑了一系列Csp3-Csp3键（图5c）。
要点4：不对称烯丙基/炔丙基烷基化 铜-烯醇化物配合物是目前在有机合成中应用较为广泛的一类亲核试剂，近年来在铜镍协同催化当中，铜-烯醇化物被用于合成相关的手性分子，在具有高收率的同时，体现出了优良的手性控制性。2021年上海交通大学张万斌课题组和日本名古屋大学Mashima课题组共同报道了基于共轭双烯类化合物的铜镍协同催化体不对称烯丙基烷基化反应，高效构筑了含有相邻Csp3立体中心的手性胺化合物（图6a）；2022年上海交通大学张万斌课题组使用铜镍协同催化通过这类中间体经过不对称苄基化反应合成一类具有季碳中心的手性氨基酸（图6b）；中国科学技术大学郭昌课题组则通过铜镍协同催化机制实现了对α-亚胺酯类化合物的炔丙基化反应，并将其成功运用到天然产物amathaspiramide D的立体发散全合成（图6c）。
要点5：碳氢键活化 在铜介导的碳氢键官能团化反应中，提供碳氢键的底物通常为具有相对酸性的活性氢的恶唑、噻唑等底物，在铜钯协同催化的报道中，这些底物被用于与芳基卤代物偶联。而在铜镍协同催化体系中，烷基卤化物也体现出了良好的偶联活性。 胡喜乐课题组报道了一例恶唑、噻唑及其衍生物碳氢键烷基化反应（图7a）；此外，上海交通大学沈增明和简红课题组报道了一例铜镍协同催化的乙腈甲基碳氢键烯基化的反应，拓宽了这类反应的应用类型（图7b）。
要点6：其他铜镍协同催化的偶联反应 文中还对铜镍协同催化的其他类型的反应进行了相应的介绍。例如，复旦大学施章杰课题组则通过铜镍协同催化的基于氰基苯化合物为亲电试剂的Suzuki-Miyaura偶联，并运用到多芳基取代苯的合成中（图8a）；美国新墨西哥大学Giri课题组实现了铜镍或银镍催化的非活化烯烃的双芳基化反应（图8b）；浙江大学陆展课题组开发了镍/铜共催化的串联Nazarov环化/脱羧羟醛反应（图8c）；上海大学龚和贵课题组实现了非活化的末端烯烃的氢化二聚化反应（图8d）。
在上述这些反应中，镍催化剂的主要作用是与底物氧化加成形成配合物并最终通过还原消除等手段构建碳碳键或碳杂键；而铜催化剂则在不同的催化体系中体现出了不同的作用：(1) 在Sonogashira反应、硅基化、硼化、烯烃/炔烃的氢化官能化、不对称烯丙基/炔丙基烷基化中，铜催化剂首先与主要的反应底物作用生成活性铜配合物，有利于与镍催化剂转金属，促进反应的完成；(2) 在碳氢键活化、Nazarov环化/脱羧羟醛反应、非活性烯烃的双芳基化、烯烃的氢化二聚化以及Suzuki-Miyaura偶联等反应类型中，铜催化剂则体现出了不同的催化作用，有时铜催化剂并非反应必需，但其存在可显著提升转金属效率，进而提升产率；而在非活性烯烃的二芳基化、烯烃的氢化二聚化反应中，铜催化剂则是作为镍配合物的脱卤还原剂，促进催化循环的完成。 最后，作者总结铜镍协同催化体系未来发展的首要任务是实现更具挑战性的立体选择性和区域选择性反应。考虑到铜镍协同催化体系对烷基试剂优良的兼容性，作者认为这个新兴的催化体系将有望用于简单次级烷烃亲电试剂和次级烷烃亲核试剂的偶联反应中，实现Csp3-Csp3键的立体发散合成。作者相信，在不久的将来，铜镍协同催化剂体系将在有机催化、天然产物全合成、药物发现和材料科学的领域中发挥越来越重要的作用。希望本篇综述能成为科研工作者进入这一研究领域的切入点，继续拓展铜镍协同催化体系的运用范围，为开发更加经济、高效、便捷及多样性的催化反应提供有益的参考。 本篇工作通讯作者为西安交通大学黄渊教授。 文章的第一作者是西安交通大学博士研究生刘兴邦。上述工作得到了国家自然科学基金（22001203）的支持。 教授简介
黄渊，理学博士，教授，博士生导师。西安交通大学“青年拔尖人才计划”入选者。2010年在中国药科大学取得学士学位（导师：查晓明 教授）。2011年硕士毕业于新加坡国立大学（导师：汪舰 教授）。2016年博士毕业于新加坡国立大学，师从Zhao Yu教授。2016年获得中国政府优秀留学生奖学金。2016年至2019年在美国印第安纳大学从事博士后研究 （合作导师：Kevin Brown教授）。目前主要致力于不对称催化、过渡金属催化和新骨架药物活性分子设计与合成等领域的研究。近年来以第一作者（含共一）及通讯作者在Chem, Chem Catal., Coordin. Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci., Org. Lett.等国际知名期刊发表论文10余篇,其中IF大于13的7篇，IF大于20的2篇。其中单篇最高引用190余次。申请中国发明专利3项。现主持国家自然科学基金、陕西省重点研发计划、陕西省基础科学院研究基金、西安交通大学“青年拔尖人才计划”基金等项目。 邀稿 |
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