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案例报告 1 IIIB 期 nsclc患者术后接受化疗、 K药、安罗替尼治疗 患者是一名 68 岁男性，两年前被诊断患有非小细胞肺癌 (NSCLC) IIIB 期 (T3N2M0)。手术切除了肿瘤，术后，患者完成了六个疗程的化疗（两个疗程的培美曲塞加卡铂和四个疗程的紫杉醇加卡铂）。从化疗的第三个疗程开始接受Pembrolizumab（Keytruda，200 mg IV，每 3 周一次）。治疗 9 个月后，癌症进展至 IVB 期 (T4N2M1)，经皮肺活检证实双肺多发转移。然后开始使用安罗替尼（处方剂量为每天口服 10mg，服用 2 周/停药 1 周）。在治疗过程中，在每次化疗和免疫治疗之前进行血液检查和尿液分析。 2 K药治疗19周期后， 血肌酐急剧上升并出现蛋白尿 经过19个周期的帕博利珠单抗治疗后，突然出现肉眼血尿、严重的下肢水肿、少尿伴胸闷和咳嗽。检查显示血清肌酐 (sCr) 水平从基线水平 0.52 mg/dL 急剧上升至 1.82 mg/dL，并且出现肾病范围蛋白尿（尿蛋白肌酐比值 [UPCR] 9.48 g/g），尿量减少到 300 ml/d。据此，该患者被诊断为急性肾损伤（AKI），并立即被收入肾内科进行进一步评估和治疗。 3 结合临床表现和检查结果， 患者被诊断为C3GN合并红细胞管型肾病 实验室检查显示，sCr 水平继续增加并达到 6.13 mg/dL 的峰值。血清白蛋白降至 2.8 g/dL。尿液分析显示蛋白质 (4 +) 和红细胞（120 个细胞/高倍视野）呈阳性。尿培养呈阴性。血清 C3 和 C4 水平分别为 0.558g/L（正常范围，0.785g/L-1.52g/L）和 0.123g/L（正常范围，0.145g/L-0.360g/L）。血清降钙素原水平为 0.65ng/mL（正常范围，< 0.046ng/mL）。超声检查显示双肾均正常，未发现肾脏或泌尿系统肿瘤转移的证据。胸部计算机断层扫描显示轻度炎症和散在的结节。
表 1 肺癌诊断前（绿色显示）、第一次化疗后（红色显示）和肾活检时（深色显示）获得的实验室数据
图1 本例患者进行了肾活检 结合临床表现、实验室检查和病理结果，患者被诊断为C3GN合并红细胞管型肾病。在排除遗传因素或其他继发性原因后，我们认为帕博利珠单抗是 C3GN 的病因。 4 支持疗法改善患者症状， 出院后停止血透而死亡 立即停用 Pembrolizumab后，开始每天 60 mg 泼尼松和血液透析，并加用一剂环磷酰胺（400 mg，IV）。结合支持疗法，胸闷、水肿、咳嗽等症状迅速好转。尿量增加到 600-800 ml/d。肉眼血尿消失，尿红细胞下降至9个/高倍视野。UPCR 下降至 3.19 g/g。血清白蛋白升高至 3.6 g/dL，sCr 水平逐渐下降，最低点为 4.12 mg/dL，但仍需要血液透析。患者病情明显好转，可出院门诊透析。不幸的是，他在出院后停止了血液透析，并在 2 周后死亡。
图2 抗癌治疗开始后患者的临床过程 讨论 ICI 相关的不良反应可能涉及任何器官或系统，例如皮肤、肠道、肝脏、甲状腺、胰腺、垂体和肾脏。肾毒性通常被认为是 ICI 引起的不太常见的事件，最常见的表现为AKI。在对接受 ICI（包括Ipilimumab、Nivolumab和 Pembrolizumab）治疗的 3695 名患者的分析中，所有患者的AKI 总发生率为 2.2%， 帕博利珠单抗治疗组为1.4% 。部分患者还可出现蛋白尿、血尿或脓尿，提示肾小球病变。急性肾小管间质性肾炎以淋巴细胞和浆细胞浸润为主要病理病变，表现为急性肾损伤。 近年来，ICIs与肾小球肾炎（GN）之间的关联受到更多关注。多项研究表明，ICI 可引起多种 GN。一项系统评价报告说，最常见的三种类型是寡免疫性 GN/血管炎 (27%)、微小病变 (MCD) (20%) 和 C3GN (11%) 。此外，IgA 肾病、抗肾小球基底膜病、狼疮样肾炎、膜性肾病、淀粉样淀粉样变性、局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 和血栓性微血管病 (TMA) 也有报道。ICI 可能导致 GN 的机制不太清楚。由于不同的 ICI 治疗可能会引起不同的肾脏表现和病理模式，因此可能涉及多种复杂的机制，应进一步阐明。 据我们所知，这是ICI相关C3GN的第6例病例。表2总结了其他 5 例病例和本例患者的临床特征。其中，4/6与pembrolizumab相关并表现为AKI；3/6 伴有肾小管间质损伤；2/6 出现肉眼血尿，此项病例因其显著的红细胞管型而独树一帜；2/6 的 C3 血清水平较低；3/6 出现皮疹；4/6 对 ICIs 停用和糖皮质激素的启动有反应。
表 2 与使用免疫检查点抑制剂相关的 C3GN 报告病例总结 补体替代途径 (AP) 的过度激活被认为是导致 C3GN 的主要致病因素，其通常表现为低 C3 血清水平、正常 C4 水平和高 C5b9 水平。据推测，抗 PD-1 治疗可能通过补体 AP 的失调诱导 C3b 自身抗体的出现，从而促进 C3 沉积。在本研究中，患者表现为低 C3 血清水平、MPGN 样模式、肾小球 C3 沉积，支持 C3GN 的诊断。患者出现皮疹和 AIN，这也是 ICIs 相关的免疫损伤。 对于本案例，间质中 CD8 阳性淋巴细胞的大量浸润表明 T 细胞过度激活，以及 pembrolizumab 的作用机制，进一步加强了 pembrolizumab 与 AIN 之间的关联。虽然安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，也是一种潜在的肾毒性药物，但 TMA 和足细胞病，如 MCD 和 FSGS，是 TKI 相关肾毒性的主要表现。 同时，主要的 CD8 阳性 T 淋巴细胞浸润的特征可能是由安罗替尼和 pembrolizumab 组合引起的。安罗替尼是一种靶向血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和 c-kit 的TKI。最近的研究表明，双重 PD-1/VEGFR2 阻断增强了 CD8 阳性 T 细胞反应 。因此，安罗替尼可能充当启动子，为 ICIs 创造免疫支持微环境，并推动 ICIs 的不利影响。但ICIs引起C3GN的机制尚不明确，有待进一步探讨。 此外，本病例还出现了显著的管状红细胞管型，这在以前从未被报道过。RBC管型肾病常见于抗凝相关性肾病、IgA肾病和AIN，并可能引起AKI。红细胞释放的血红蛋白、血红素、铁或其他分子可直接引起肾小管毒性。在该患者中，显著的红细胞管型是 ICI 相关的 C3GN 和 AIN 以及加重的 AKI 的结果。 NCCN ICI肾毒性管理共识强调，对于 ICI 相关 GN 患者，大多数患者可以通过停用 ICI 和皮质类固醇治疗而完全 (31%) 或部分 (42%) 恢复，而近 20% 的病例可能进展为终末期肾病（ESKD) 。对于该患者，虽然经过两周的泼尼松和血液透析干预后肾功能有所改善，但肾功能再次恶化，于是随后给予了环磷酰胺。根据文献，经历 3 至 4 级 ICI 相关肾毒性的患者可以使用免疫抑制剂治疗，例如环磷酰胺、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗和霉酚酸酯。结果显示，患者的血清肌酐水平在服用环磷酰胺后下降。尽管如此，患者出院时仍需要进行血液透析，这可能是由于他同时累及其他器官系统。正如报道的那样，伴有肾外 ICI 相关副作用的患者肾脏恢复的可能性较低。因此，当患者在多个器官或系统出现 ICI 相关副作用时，应立即做出诊断并提供积极治疗。 结论 总之，随着ICIs在各种恶性肿瘤中的应用越来越多，ICI相关的副作用，尤其是肾毒性，应引起更多的关注。本研究报告了一例由长期使用K药引起的 ICI 相关 C3GN、AIN 和 RBC 管型肾病的罕见病例，进一步扩大了 ICI 的肾毒性范围。作为肾病学家，识别 ICI 相关的肾脏副作用至关重要，肾活检可能有助于评估根本原因。 参考文献：Yang Z, Xu H, Gou S, et al. Pembrolizumab induced-C3 glomerulonephritis and RBC cast nephropathy: a case report[J]. BMC Nephrology, 2023, 24(1): 1-6. 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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