Chang AJ, Autio KA, Roach M 3rd, Scher HI. High-risk prostate cancer-classification and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Jun;11(6):308-23. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.68. Epub 2014 May 20. PMID: 24840073; PMCID: PMC4508854.
大约15%的前列腺癌患者被诊断出患有高危疾病。然而，目前对高危前列腺癌的定义包括一组具有一系列预后的不同患者。有些有可能发展为致命的致命表型，而另一些可以通过仅治疗原发性肿瘤来治愈。该患者亚组的最佳管理正在不断发展。需要有一个完善的分类方案，以便能够及早准确地识别高危疾病，从而制定更有效的治疗模式。我们讨论了临床试验中建立的几个原则，并强调了其他尚未回答的问题。本综述批判性地评估了现有文献，重点是定义高危人群、高危前列腺癌患者的管理以及优化护理的未来方向。前列腺癌的诊断和治疗可以放在一系列临床状态的背景下1.这些状态从局部疾病开始，然后是非去势前列腺特异性抗原 （PSA） 状态和非去势转移状态。最后，还有抗阉割状态，对于大多数男性来说，这种状态在几年内是致命的（图1).对于所有州，临床管理决策和临床研究的设计通常基于风险的确定。看似局部的肿瘤的范围可以从恶性潜力低的肿瘤（如果不及时治疗不太可能导致发病率或缩短预期寿命），到仅针对腺体本身的单一方式可治愈的肿瘤，以及尽管最佳局部治疗仍注定要局部或全身复发的肿瘤。它是最后一个类别，包括广泛分类为“高风险”或“局部晚期”的肿瘤。
图1
前列腺癌的临床状态。修改自Scher和Heller，泌尿科55：323-7，2000。1
简称：PSA，前列腺特异性抗原。
关于“高危”前列腺癌的已发表文献广泛，并且逐年增加。使用“前列腺癌”和“高风险诊断”和“高风险治疗”三个术语中的每一个进行搜索，分别产生了7189篇出版物，4935篇出版物和4921篇出版物。尽管如此，仍然没有分类方案能够可靠地确定高危前列腺癌的结局，以便患者管理得到最佳信息。由于报告的系列研究中用于对患者进行分类的各种诊断方法，以及即使仅查看主要基于手术方法或放疗方法的研究，治疗本身的差异也使情况进一步蒙上阴影。使用的具体结果也因研究而异，这些结果中很少有充分代表患者的功能，感觉或生存时间 - 这可以说是对患者最重要的。大多数报告都是回顾性的这一事实是限制制定有意义标准的能力的另一个因素，从而最终损害了咨询。在这里，我们对已发表的文献进行了批判性回顾，并强调了需要关注的关键领域，以使医生能够提供更可靠的治疗建议，并使患者做出更明智的决策。
迈向“高风险”的有意义的定义
在美国，预计238年约有590，2013名男性被诊断患有前列腺癌，预计29年将有720，2013名前列腺癌患者死于前列腺癌。2许多死于前列腺癌的患者最初表现为似乎局限于腺体的肿瘤;这可以说是真正的“高风险”疾病，这些患者需要新的方法。根据目前的估计，“高风险”疾病占所有前列腺癌诊断的15%3.基于T，N，M分类（不包括格里森评分或PSA）确定风险的局限性早已得到认可。迈向更可靠模式的重要第一步首先由D'Amico等人提出，4使用PSA失败的终点，并将“高风险”定义为临床T分期≥cT2c，格里森评分≥8或PSA>20ng/mL;该定义已被美国泌尿外科协会（AUA）采用。5放射治疗肿瘤学组（RTOG）开发了第一个分类，将特定的基线因素与总生存期和特定原因生存率联系起来，可以说是更相关的措施。RTOG分类中的高风险包括1）格里森≥8，或2）格里森=7加≥cT3或淋巴结阳性;PSA对该模型的预测病因特异性生存期或总生存期几乎没有增加。6当将RTOG模型与Kattan列线图相结合时，预测前列腺癌特异性生存率的能力得到提高。7
最近对局部前列腺癌的风险分类包括对活检标本中肿瘤整体范围的测量：这是基于核心受累百分比与前列腺癌特异性死亡率相关的证明。8例如，人们会直觉地认为，在3个治疗前活检核心中有9个患有格里森4（5+16）肿瘤的cT16b、格里森65（3+8）肿瘤以及基线PSA为4ng/mL的患者的预后将比患有cT4a、格里森1（16+33）疾病的患者在<>个活检核心中的<>个和相同的PSA中具有更差的结果。前列腺癌风险评估 （CAPRA） 评分旨在通过考虑腺体内的疾病范围来更好地对风险进行分类。CAPRA 考虑活检核心阳性的百分比（>阳性核心的 <>%）和年龄9除了分期，PSA和格里森评分外，在10，627名男性的验证集中，显示可以预测前列腺癌特异性死亡率，与治疗无关。10美国国家综合癌症网络（NCCN）将“高风险”定义为T3a，格里森≥8或PSA ≥20，将“极高风险”定义为T3b或T4疾病。考虑并记录肿瘤受累率为≤50%与>50%的活检比例也改善了NCCN风险分层。8认识到可靠和可重复地确定肿瘤涉及的核心百分比的困难，许多医生继续使用基于T分期，PSA和格里森评分的更传统的列线图，最初由Kattan和同事开发，用于对患者进行分类。11
使用上述可用的风险分层方案已观察到预后的显著异质性。一项分析强调了使用不同图式的结局范围，该分析显示，使用不同已发表的图式的相同患者群体的 5 年无复发生存概率为 49-80%。12有些，如Kattan列线图，认为格里森评分和PSA是连续的，而不是二分类变量，并以连续的方式报告疾病特异性结果的概率;因此，实际构成“高风险”的内容确实可能有很大差异。
所有这些方案的一个问题是确定T阶段的固有不准确性。通过直肠指检评估疾病具有显著的观察者间变异性，虽然分期不足更为常见，但也存在分期过高的问题。在一项病例系列研究中，通过直肠指检定义的临床 T23a 肿瘤中有 5.3% 在根治性前列腺切除术中被发现是病理性 T2 疾病。13美国癌症联合委员会分期系统允许使用影像学检查来完善 T 分期的确定。14同样，成像的使用是高度可变的。在一份报告中，增加多参数磁共振成像（MRI）可以提高分期准确性，并提供腺体肿瘤范围的定量体积评估，可以与直肠指检评估进行比较。15作者使用弥散加权成像和动态对比度增强使用直肠内线圈进行MRI;该研究发现囊外延伸，准确率为91%，特异性为99%，使用前列腺切除术的病理分期作为金标准。这项单中心研究没有报告临床分期进行比较。16定量MRI也被证明可以提高检测临床上显着的前列腺癌的性能。17、18 在一系列同时接受扩展系统活检和MR靶向活检的患者中，12名患者中有51名（24%）在MR靶向活检后格里森评分升级。18MR光谱是另一种潜在的生物标志物，可提供代谢信息，并且正在研究以确定它是否可以更可靠地评估病理性肿瘤等级和整体疾病侵袭性。19
为了进一步细化风险，除了单独或结合CAPRA评分的格里森分级外，许多小组正在研究诊断活检样本中在肿瘤中测量的特定生物决定因素。20这些包括肿瘤增殖的标志物，如Ki-67，特定途径的改变，如PI3K / PTEN信号轴，以及DNA水平的拷贝数改变。评估PTEN，SMAD4，细胞周期蛋白D1和分泌的磷酸蛋白1的四基因标记来自小鼠模型，预后是人类样本中生化复发和转移的预后。21RTOG 研究确定 P16、Ki-67、MDM2、Cox-2 和 PKA 是有希望的生物标志物，可用于确定哪些高风险患者可能受益于长期雄激素剥夺治疗 （ADT）。22PCA3 是一种前列腺特异性非编码 mRNA，可在尿液中测量，并且在前列腺癌中相对于良性前列腺组织过度表达;在主动监测环境中对其进行了大量研究，以帮助管理。尿PCA3水平与根治性前列腺切除术标本中的格里森评分和肿瘤体积相关，尽管其在识别高风险疾病中的应用尚不确定。23、24 另一种遗传生物标志物，Prolaris测试，是一个与肿瘤增殖相关的46基因面板。®25由Myriad Genetics（犹他州盐湖城）销售。这种46基因组合生物标志物旨在确定哪些被归类为“低风险”的肿瘤可能更具侵袭性，因此不适合主动监测方法。该试验在高危肿瘤管理中的作用尚不清楚。第二项测试由Genomic Health（加利福尼亚州红木城）作为Oncotype DX测试销售，报告了17个基因的表达，以确定手术中不良病理的可能性和整体疾病侵袭性。®26它也旨在更好地告知主动监测方法是否合适，并且不针对NCCN标准临床病理学标准确定为高风险的肿瘤。然而，原则仍然是通过考虑肿瘤遗传学和生物学来改善标准生物标志物。这些测试是处于分析和临床验证不同阶段的无数生物标志物之一。
“高危”前列腺癌的治疗
高风险局部前列腺癌的治疗已经发展，基于临床试验的证据，这些试验已经确立了重要的管理原则。第一个原则是原发性肿瘤的治疗至关重要：不仅是为了局部控制，也是为了防止远处转移部位的进一步播种。单独使用 ADT 和单独使用外照射放疗 （EBRT） 均不如 EBRT 联合 ADT。28、29 长期ADT的最佳持续时间是一个悬而未决的问题。许多试验已经巩固了施用辐射剂量在实现更好的生化控制方面的重要性。30-31岁基于这些试验，有一种假设是，作为下游后果，在建立高剂量放疗（75 Gy或更高）之前进行的试验应谨慎解释，因为承认使用的剂量按照当代标准是次优的。然而，鉴于迄今为止这些研究均未显示总生存期有所改善，有人可能会争辩说，适当使用ADT的证据可能比剂量递增更重要;这很可能与ADT对微转移性疾病的影响有关。34
放射治疗和雄激素剥夺治疗
最近的一篇出版物表明，高危前列腺癌治疗不足的趋势日益明显，许多高危患者单独接受ADT，而不是包括放疗或根治性前列腺切除术在内的根治性治疗。3一项斯堪的纳维亚随机 III 期试验 SPCG-7/SFUO-3 （ISRCTN01534787） 显示，在全雄激素阻断药的基础上加用放疗可提高高危患者（表1).35加拿大国家癌症研究所和英国医学研究委员会共同将 1，057 名接受终身 ADT 的高危前列腺癌患者随机分配到盆腔放疗或不再治疗 （ISRCTN24991896;NCT00002633).与SPCG-7 / SFUO-3研究的结果类似，放疗的加入改善了总生存期（74% vs 66%，p=0.033）和前列腺癌特异性生存期（65% vs 49%，p=0.0001）。36这对应于非常有利的需要治疗的数量，以防止一种前列腺癌特异性死亡（约6.25-8.0）。
没有年龄阈值适用于第一个原则，即治疗原发性肿瘤是必不可少的。最近的一项研究表明，老年男性更容易患高危疾病，并且不太可能接受确定性治疗。然而，当控制合并症时，即使是患有高级别疾病的老年男性也面临着死于前列腺癌的巨大风险，并将受益于潜在的治愈性治疗。37、38 尽管单独使用 ADT 在高危疾病中不如放疗，但在高危疾病中，联合用药已牢固确立。
第二个原则是，与单独放疗相比，除放疗外，长期ADT与更好的结局（包括生存率）相关(表2).RTOG 8531 于 1987-1992 年间进行，是第一个将患有 cT977 疾病或淋巴结阳性疾病的局部晚期患者 （n=3） 随机分组至单独放疗 （60-70 Gy） 与放疗联合终生 ADT 的试验。这些患者中约有15%接受了根治性前列腺切除术，但有证据表明切缘阳性和/或精囊侵犯。接受ADT放疗的患者的结局优于接受放疗而不接受ADT的患者。在10年时，局部失败率（23% vs 38%，p<0.0001），远处转移率（24% vs 39%，p<0.0001），疾病特异性死亡率（16% vs 22%，p=0.0052）和总生存率（49% vs 39%，p=0.002）有利于联合治疗。29欧洲癌症研究与治疗组织 （EORTC） 22863 试验将 415 名男性随机分配到单独放疗 （70 Gy） 与放疗加同时和辅助戈舍瑞林，共 3 年。大约90%的患者患有T3/4疾病。在5年随访中，观察到接受放疗和3年激素治疗的患者在局部失败率（1.7% vs 16.4%，p<0.0001）、远处转移率（9.8% vs 29.2%，p<0.0001）、疾病特异性生存率（74% vs 40%，p<0.0001）和总生存率（78% vs 62%，p=0.0002）方面有益处。
这两项试验共同支持在高达 70 Gy 的 EBRT 剂量中添加长期 ADT 对临床结局的显着益处。挑战在于，在没有I级证据的情况下，我们能否推断高危患者长期ADT与剂量递增EBRT的使用。RTOG 0815 （NCT00936390）将讨论ADT在中危人群剂量递增疾病中的作用，而RTOG 0924（NCT01368588）可以明确接受剂量递增放疗的高危疾病患者的长期与短期ADT（分层变量）问题。
间歇性激素治疗与持续性激素治疗
间歇性雄激素耗竭是一种治疗模式，其中转移性或微转移性疾病患者（PSA 人群增加）以断断续续的方式接受正式治疗。核心假设是，通过在患者仍有反应时停止ADT，并允许存活的肿瘤细胞在雄激素刺激下随着睾酮水平升高而再生，患者将保持对雄激素消耗的敏感性。进一步假设，在“关闭”期间，与ADT相关的毒性将减少，从而净提高总体生活质量。最近报道的一项西南肿瘤学组 （SWOG） 试验比较了接受间歇性 ADT 的患者与接受持续 ADT 的患者，并表明在可归因于病因的死亡中，前列腺癌特异性死亡率有利于连续治疗，而非癌症相关死亡有利于间歇性治疗组;然而，作者得出结论，本研究并未证实等效性。40相比之下，在另一项主要由选择在EBRT后PSA升高的患者组成的试验中，间歇性ADT的结果似乎与持续给予的ADT相当。41不幸的是，这项研究的随访时间相当短，目前尚不清楚这些患者中有多少人可能接受局部挽救治疗而不是ADT更好。因此，目前尚不清楚本研究中具有更广泛疾病的其余患者是否可能在持续ADT中产生更好的结局。
长期与短期激素治疗
认识到与持续性 ADT 相关的长期毒性，一些试验研究了高危疾病（表2).EORTC 22961 （NCT00003026）使用非劣效性试验设计将970名局部晚期前列腺癌（定义为T1c-T2ab，N1-N2或T2c-T4，N0-N2）的男性随机分配到6个月与3年的完全雄激素阻断。短期和长期ADT组在前6个月接受相同的治疗，曲普瑞林加氟他胺/比卡鲁胺，长期组继续单独使用曲普瑞林2.5年。短期雄激素抑制提供较低的总生存期（81% vs 85%，HR 1.42，p=0.65 表示较差）和较高的前列腺癌特异性死亡率（相对于 3 年的 ADT）（4.7% vs 3.2%，对应于 HR 1.71，p=0.002）。42RTOG 9202将1554名接受放疗的患者随机分配到4个月与28个月的ADT。十年结局显示，28个月ADT组在无病生存期（22.5% vs 13.2%，p< 0.0001）、疾病特异性生存率（88.7% vs 83.9%，p=0.0042）和局部复发率（12.3% vs 22.2%，p<0.0001）方面有所改善。在整个研究中，未观察到总生存期的差异，但对于格里森8-10病患者亚组，5个月相对于45个月暴露组的32年总生存率分别为0%和0061%（p=28.4）。
最近的一项 3 期试验纳入了 630 名接受盆腔放疗 （70 Gy） 的淋巴结阴性高危前列腺癌男性，将他们随机分配到 18 个月和 36 个月的雄激素阻断治疗 （NCT00223171).44中位随访时间为78个月，5个月和86个月组的1年总生存率为91.1%和0.06%（p=18.36），风险比为1.15（95%可信区间0.85-1.56）。这种设计不能假设持续时间较短的ADT的非劣效性。此外，cT1c-T2a/b占患者的75%，而cT3/4仅占队列的25%。
迄今为止的证据（总体趋势和子集分析）支持在高危疾病中长期使用 ADT 而不是短期 ADT，同时承认由于先前描述的证据的局限性以及研究人群/高风险疾病的定义的普遍性，这不是确定的。一些医生和研究人员将短期和长期ADT方案之间缺乏意义解释为显示等效性，这意味着观察到的4%或6%的差异没有意义，并且超过6个月的ADT没有额外的益处。其他人认为3年的ADT应该保持标准，并可能引用EORTC 22961，该草案将短期和长期ADT与非劣效性设计进行了比较，因为该试验在中期分析中因徒劳而停止。42由于这个问题不太可能很快得到解决，因此必须就长期ADT的权衡向患者提供咨询，以便他们能够就如何管理做出明智的决定。
短期与长期ADT的风险：收益计算当然包括与ADT相关的毒性。在EORTC 22961试验中，在完成一年的ADT后，长期和短期ADT暴露之间评估的患者报告结局（PRO）的主要差异包括潮热和失眠增加以及性兴趣和性活动减少。未发现整体生活质量的差异。42RTOG 9202 发现 3% 的长期 ADT 患者出现 ≥10 级晚期放疗毒性（例如肠、膀胱），而接受短期 ADT 的患者为 7%。两组之间≥3级激素毒性（潮热等）的发生率相当（约5%），但应该注意的是，这是一个临床医生评定量表，而不是PRO结局，这对于评估患者的观点不太理想。43ADT 对代谢和内分泌的影响，如骨质流失，需要治疗以减轻。这些副作用并非微不足道，运动等管理虽然重要，但超出了本综述的范围，并且已在其他地方进行了审查（Grossman Clinical Endocrinology 2011）。
改善放疗结果
前列腺癌管理的第三个原则强调使用中间终点评估辐射输送的适当性（剂量和准确性）的重要性，以评估治疗效果。中间终点至关重要，因为专注于长期终点（如转移性疾病时间或延长寿命）的试验无法足够快地产生结果，以指导个体患者的管理或指导3期试验中使用的辐射剂量的选择。此外，使用新的复发/进展后全身疗法可能会混淆生存结果，这些疗法现已获得美国食品和药物管理局以及其他监管机构的批准。49-55岁这些疗法在晚期前列腺癌的3期试验中已被证明具有生存益处，因此它们的后期使用可能会扭曲为早期前列腺癌试验收集的长期随访生存数据。由于有几种方法可以改善肿瘤的辐射剂量输送，因此必须确保只有那些最有可能在确定性3期试验中取得成功的方法才能被提出来。在这种情况下使用的一个早期终点是前列腺治疗后活检，通常在 2 年进行。56这是用于显示高危疾病剂量相对于低危肿瘤影响的终点。
5 项随机试验证实了高危疾病患者剂量递增在生化无复发生存率方面具有显著益处的观察结果（表3).Kuban等人报告的一项此类试验将患者随机分配到70 Gy和78 Gy的放疗剂量。在高危患者队列（约占总人群的32-35%）中，接受较高剂量的患者生化无复发生存率有所改善：79 Gy为78%，57 Gy为70%（p=0.018）。同样，4 Gy的远处失败率为78%，19 Gy的远处失败率为70%（p<0.05），高风险组的所有远处失败都发生在2.5年之前。通过10年的随访，4 Gy组的前列腺癌死亡率为78%，而16 Gy组为70%（p=0.05）。其他研究表明，较高剂量辐射（>75.6 Gy）对局部控制的改善与远处转移和疾病特异性生存率的改善有关。
通过增加近距离放射治疗
提高局部控制率并缩短治疗负担
改善
接受 EBRT 和雄激素阻断的高风险患者预后的另一种方法是增加近距离放射治疗加强治疗。近距离放射治疗允许将极端辐射剂量高精度地输送到前列腺。紧密的适形性最大限度地减少了膀胱、直肠和尿道的剂量，从而提高了治疗比例。近距离放射治疗对患者来说可能更方便，因为疗程可以从 9 周缩短到 5 周。
多个机构系列研究表明，PSA无复发生存率从70-98%不等，随访期为7-8年[需要参考文献 - 他们只是巴尔加斯，达米科和方（目前62-64）吗？Vargas及其同事报告的一项大型经验涉及560名患者，每名患者有1-3个危险因素，接受高剂量率近距离放射治疗和EBRT治疗，联合或不联合新辅助ADT（≤6个月与无ADT）。这项研究表明，生化无复发生存率在81-85%之间。有趣的是，接受新辅助ADT治疗的患者在5年时转移的发展实际上更高（10% vs 5%，p=0.04），并且这一趋势在风险组中是一致的。62与其他研究相比，添加雄激素阻断剂并没有改善结局，63导致质疑新辅助ADT在大剂量放疗中的益处。
另一项回顾性研究纳入了 174 例接受永久性间质近距离放射治疗的格里森 8-10 前列腺癌和 PSA <15 ng/mL 患者，其中 91% 还接受了 EBRT，显示接受和不使用雄激素阻滞治疗的患者的生化无复发生存率分别为 92.6% 和 86.5%。64这种差异没有统计学意义，表明使用ADT可能不会影响近距离治疗的结果。然而，必须非常谨慎地看待所有这些类型的事后分析，因为潜在的选择偏倚可以解释这些发现。此外，生化结局不能确定为更有意义的终点的替代物，例如高危疾病患者的病因特异性生存期和总生存期。同样，鉴于迄今为止没有一项剂量递增研究显示总生存期有所改善，有人可能会争辩说，适当使用ADT的证据似乎胜过剂量递增的证据。
根治性前列腺切除术
根治性前列腺切除术是高危前列腺癌患者的第二种选择，如 NCCN、AUA 和欧洲泌尿外科协会 （EAU） 指南所述。许多机构报告的研究表明，5年PSA无复发生存率为55%-71%，10年前列腺癌特异性生存率为72%-92%。65-68岁这些比率随疾病范围而变化，如前所述，根据用于定义“高风险”的标准。与各种放射治疗技术一样，最佳的手术管理也需要遵守几个原则。根治性前列腺切除术需要a）完全切除腺体本身，b）在术中确认冷冻切片的手术边缘为阴性，特别是对于这种高危人群，c）进行扩展盆腔淋巴结清扫术（ePLND）。该手术最好由经验丰富的大容量外科医生进行，他们作为一个群体已被证明有更好的结果。 .在手术前，还应告知患者可能需要术后放射治疗，如AUA和美国放射肿瘤学会（ASTRO）共识声明中所述，下文将更详细地介绍这些声明。
第一个原则承认根治性前列腺切除术的生存益处因患者而异，这是患者死于前列腺癌的风险和其他原因死亡风险的函数。几项以高危疾病为重点的大型已发表的回顾性系列研究显示，根治性前列腺切除术和淋巴结清扫术（表4).、在这些大型系列研究中，10年前列腺癌特异性生存率通常超过90%，并且在报告的系列研究中非常一致。这种一致性和高生存率可能部分反映了高危疾病的定义，这些定义通常使用D'Amico分类和捕获更有利的“高危疾病”患者。正如Spahn及其同事在诊断时对712名PSA>20 ng/ml男性的系列研究中恰当指出的那样，具有一种高风险特征（例如，PSA>20 ng / ml）的患者比具有多个术前高危因素的患者更有可能具有有利的组织病理学（pT3a或更低，pGleason < 7，R0，pN0）。如格里森≥8和/或cT3疾病。在该系列研究中，27% 仅 PSA >20ng/ml 的患者在根治性前列腺切除术时组织学检查良好，而具有三个危险因素（PSA > 0 ng/ml、cT20-3 和格里森评分 4）的患者则为 8%。同样，前列腺癌特异性生存率因高风险特征的数量而异：在10年时，仅使用PSA>91mg / ml的患者为20%，PSA>65ng / ml和格里森≥20的患者为8%。67这提高了描述性统计的重要性，以更好地定义人群，包括在报告回顾性系列时高风险因素的详细信息。这对针对高风险队列治疗干预的临床试验设计也具有重要意义。
回顾性手术系列中出现的另一个主题与更有利与更不利的“高风险”疾病的概念相吻合，是哪些患者最有可能从辅助治疗中受益的概念。如中所示表4，辅助放疗和/或ADT的使用在回顾性手术结局系列中存在差异。例如，佐剂辐射的使用在10.5%-51%之间变化，具体取决于系列。由于这些是回顾性试验而非对照试验，辅助治疗的使用可能因医生、患者和机构实践而异。例如，一项研究发现，具有多个不良风险特征的患者比具有孤立性不良或高风险特征的患者更有可能接受辅助治疗。67辅助放疗的随机对照试验数据详见下文（参见第三条原则，术后放疗）。
与确定性放射治疗试验的数据不同，没有大型3期试验评估根治性前列腺切除术仅对高危男性的价值。然而，最近报道的两项前瞻性随机3期试验（包括一些高风险患者）得出结论：1）根治性前列腺切除术并没有给患有局部疾病的男性带来生存益处，或2）这种益处充其量是适度的。77这意味着很大一部分男性正在接受他们不会从中受益的手术，但可能会因失去勃起功能和泌尿控制而造成伤害。无论某些癌症“过度治疗”的现实多么发人深省，这些试验也提供了对高风险疾病结果的见解。前列腺癌干预与观察试验 （PIVOT） 研究 （NCT00007644）将731名新诊断出的前列腺癌男性随机分配到观察等待或根治性前列腺切除术。该研究没有达到最初计划的累积目标（>2000），也没有看到总体生存获益，尽管无骨转移生存率有利于根治性前列腺切除术（10.6% vs 4.7%的观察等待;p<0.001）。78然而，根治性前列腺切除术确实延长了251例PSA患者>10ng/mL（HR 0.36，95%CI 15-89%）的前列腺癌特异性生存期，157例高危疾病患者（定义为T2c或PSA期>20ng/mL或格里森评分≥8）（HR 0.40，95%CI 0.16-1.00）有趋势。
斯堪的纳维亚SPCG-4研究还将患者随机分配到根治性前列腺切除术或观察等待。77该试验表明，与观察等待相比，在15年时，根治性前列腺切除术降低了前列腺癌特异性死亡率（14.6% vs 20.7%，p=0.01）和骨转移的累积发生率（21.7% vs 33.4%，p<0.001）。有些人可能会争辩说，这对整个群体来说还不够，这进一步强调了识别那些因癌症引起症状、转移或缩短生存期而需要手术的人的重要性。由于需要确定哪些患者根治性前列腺切除术是不够的，因此该决定变得更加复杂。或者以不同的方式陈述，以确定在什么时候有必要计划一种联合方式方法，包括额外的局部治疗（放疗至原发部位和/或盆腔淋巴结）和全身治疗，以解决诊断时或前列腺切除术时未发现的微转移性疾病。
延长盆腔淋巴结清扫术
第二个原则强调了ePLND的重要性。延长淋巴结手术切除了延伸到骨盆侧壁和/或骨盆边缘（骶岬）的淋巴结链，以及低风险cT1c疾病的分期迁移，导致手术的改变，使得更少的淋巴结被切除。即便如此，由于潜在的并发症，一些外科医生仍然犹豫是否进行ePLND。报告的并发症发生率差异很大，从 2-51% 不等。79在两项研究中，ePLND的并发症比有限PLND更常见：35.9% vs 2% （p<0.001）80和 19.8% 对 8.2%，p<0.001）。据报道，ePLND的并发症发生率也低于5%。淋巴囊肿形成可能是淋巴结清扫最常见的并发症之一，在Briganti及其同事报告的一项大型系列研究中，局限性PLND和ePLND之间存在显着差异（4.6% vs 10.3%，p<0.01）。未发现深静脉血栓形成、失血或盆腔血肿增加。81尽管淋巴囊膨出是文献中更常报告的并发症之一<，但据报道，ePLND，可能是由于不同系列对淋巴膨出和前列腺切除术后成像实践的定义不同，因为更多的常规术后成像将检测到更多的亚临床淋巴细胞膨出。一项前瞻性的3期德国多机构研究将ePLND与有限PLND进行比较，将试图解决ePLND的作用[你有研究注册号吗？患有低危疾病的男性比例不断增加，其中淋巴结播散很少见，导致许多外科医生完全放弃PLND或从每侧最多切除1或2个淋巴结。不幸的是，情况就是如此，尽管有证据表明淋巴结清扫术可以通过任何一种手术有效进行，但报告机器人前列腺切除术的PLND范围不如开放性前列腺切除术的趋势反映了这种情况。
据报道，各种术前列线图和风险评估算法可以估计前列腺切除术中淋巴结扩散的频率。在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC），政策是在预测扩散概率为2%或更高时进行淋巴结清扫，并计划切除20个或更多淋巴结。89有些人可能会争辩说这种可能性太低，但对于淋巴结扩散频率可在 30-40% 之间变化的高风险疾病患者，解剖是必不可少的，原因有三：治疗益处、更准确的分期以估计预后和作为治疗，以及告知后续治疗的必要性。90两项系统评价表明，ePLND增加了阳性淋巴结的检出率，并提高了生存率。观察到的生存获益归因于微转移性疾病的消除。79、91 一项回顾性单中心分析对接受根治性前列腺切除术和淋巴结清扫术治疗的淋巴结阳性男性发现，这些男性中有 28% 在 10 年时没有生化复发。92与其他回顾性病例系列研究一起，当术中淋巴结清扫术发现冷冻切片呈淋巴结阳性时，有利于完成根治性前列腺切除术（而不是中止手术）。93此外，一项关于开放性前列腺切除术病例中延长淋巴结清扫术与标准淋巴结清扫术的前瞻性随机试验显示，高危患者的 10 年生化无复发生存率有所提高（51.1% vs 71.4%;p = 0.036）。
术后放射治疗（辅助和挽救）
辅助放疗
第三个原则是评估接受根治性前列腺切除术治疗的临床局限性前列腺癌患者术后是否需要进行放射治疗。当 PSA 检测不到 （<0.2 ng/mL） 且基于前列腺切除术的病理特征时，对局部复发风险高的男性进行辅助放疗。辅助放疗通常在术后 3-6 个月尿失禁稳定或消退时进行。支持其使用的依据是三项前瞻性随机试验，这些试验显示辅助放疗对 pT3 疾病或切缘阳性的患者有临床获益或生存获益，后者的证据水平最高。
SWOG 8794 将 425 名患有 pT3 疾病或切缘阳性的男性随机分配到观察或辅助放疗 60-64 Gy 组。在一项更新的长期随访（中位约 12.5 年）的出版物中，总生存期（HR 0.72;95% CI 0.55-0.96，p=0.023）和无转移生存期（HR 0.71;95% CI 0.54-0.94，p=0.016）均优于辅助放疗而非观察。97最初的试验发表（中位10.6年随访）没有达到这些终点的统计学意义，尽管它确实发现了有利于辅助放疗的PSA无复发生存率的差异（放疗为10.3年，观察为3.1年;人力资源 0.43;95% CI 0.31-0.58，第 <.001 页）。
EORTC 22911招募了1005名随机接受前列腺切除术后放疗或无术后治疗的患者，中位随访时间为10.6年。这项研究表明，接受辅助放疗的患者生化无复发生存期（74.0% vs 52.6%，p<0.0001）和局部失败（7.0% vs 16.5%，p<0.0001）有所改善，但未能证明总生存期（80.7% vs 76.9%;p=0.20）或无转移生存期（11.3% vs 11.0%;p=0.94）有所改善。在观察组，56%的生化复发患者接受了挽救性放疗，但在挽救性环境中，治疗的触发因素是可变的。回顾性检查观察组，使用意向治疗方法，表明83.7%的患者在局部没有失败。96那么问题来了，是否值得治疗100%的患者，将复发率降低9.7%（83.7%至74.0%）。正是出于这个原因，许多团体赞成挽救性放射治疗方法。德国癌症协会招募了 388 名患者参加 ARO 96-02 试验，将前列腺切除术后放疗与不进行术后治疗进行了比较，结果表明 5 年无生化进展生存期有所改善。98与SWOG 8794不同，EORTC 22911或ARO 96-02在远处转移率或总生存率方面没有差异。
辅助放疗具有潜在的毒性。在SWOG 8794中，男性接受辅助放疗与前列腺切除术后观察，该试验报告直肠并发症（直肠炎或直肠出血）为3.3% vs 0%（p=0.02），总尿失禁为6.5%vs 2.8%（p=0.11），尿道狭窄为17.8% vs 9.5%（p=0.02）;虽然，没有报告这些事件的时间点。100毒性可能损害生活质量;因此，在决策中权衡患者对这种风险的耐受性。有趣的是，生活质量的损害可能是“前置的”，随着时间的推移而改善;因此，这应该是与患者讨论的一部分。在SWOG 8794中，与观察相比，辅助放疗最初急性胃肠道和泌尿生殖系统的影响更差，但在2年时，没有观察到差异。97EORTC 22911试验仅显示3%的3级晚期毒性，未见4级晚期效应。此外，与观察相比，辅助放疗改善了患者报告的5年生活质量测量结果。
挽救性放疗
对于根治性前列腺切除术后 PSA 升高或可检测到的患者，通常考虑挽救性 EBRT。PSA升高表明癌症持续生长，但并不一定意味着如果不及时治疗，患者会出现症状或转移或屈服于他的疾病。在这些情况下，问题是PSA的来源是否只是前列腺床本身 - 可能用挽救性EBRT治疗;淋巴结疾病 — 可通过手术、放疗或全身性方法治疗;或需要全身治疗的全身衰竭（远处转移）。PSA也可能来自这些位置的组合。
当以前无法检测到的PSA变得可检测到时给予的放射治疗被认为是“挽救性放射治疗”。挽救性放疗而不是辅助放疗的支持者认为，当疾病局限于前列腺床时，使用 PSA 检测来检测复发性疾病仍可能允许提供有效的放射。挽救性放疗选择有生化复发证据的男性，避免对注定不会复发的男性进行过度治疗，并将放疗的潜在并发症限制在较小的队列中。然而，一个重要的考虑因素是，即使记录了复发，竞争性合并症导致的死亡风险也可能超过出现前列腺癌相关症状或死于前列腺癌的风险。尽管尚未完成随机试验来证明挽救性放疗的生存获益，但回顾性和观察性研究的证据表明，它可能有助于控制局部复发、减少远处转移和降低前列腺癌死亡率。出于这些原因，AUA/ASTRO指南。72考虑推荐挽救辐射 C 级的证据强度。也就是说，如果患者要考虑挽救性放疗，如果在 PSA 水平较低 （<0.5 ng/mL） 时进行放疗，效果会最大化，这需要在记录复发时密切监测患者。在一项研究中，无进展生存期从大约 20% 到 50% 不等，具体取决于提供挽救性放疗的 PSA 水平。PSA <6.48 ng/mL 患者的 0 年无进展生存率为 5%，如果 PSA 水平为 >18.1 ng/mL，则为 5%。试验中需要解决的一个重要问题是正式比较辅助放疗的策略与使用低PSA作为治疗触发因素的早期挽救性放疗策略。一些人认为，“在大多数报告辅助方法'益处'的试验中，挽救性治疗直到不太可能有效时才进行，其想法是，通过根据病理发现识别明显注定要局部失败的患者，将更好地使辅助治疗能够及早给予需要它的人。然而，由于上述主要试验中纳入的许多患者实际上具有“可检测的”PSA，并且如果早期照射其结局更好，并且由于所谓的“挽救性”EBRT仅略有效果，因此建议谨慎建议具有不良病理特征的患者延迟辅助EBRT。在随机辅助放疗试验中，前列腺切除术的不良病理与约60%的生化复发率相关。票价：72、96、97 元医学研究委员会（RADICALS、放疗和局部手术后联合雄激素剥夺）和跨塔斯马尼亚放射肿瘤学小组（RAVES，放射治疗辅助与根治性前列腺切除术后早期挽救）正在进行两项 3 期随机试验，这些试验将讨论辅助放射治疗与挽救性放射治疗是否与改善前列腺癌特异性死亡率或无生化进展生存率有关， 分别。AUA/ASTRO 指南为术后患者提供了最佳总结和建议。
放射治疗与根治性前列腺切除术
一个常见的问题是，基于手术的方法是否优于基于放射治疗的方法，反之亦然。虽然尚未完成前瞻性随机试验，但有几项研究回顾性地比较了根治性前列腺切除术与放疗。一项涉及梅奥诊所和福克斯蔡斯癌症中心患者的综合分析包括1，238名接受根治性前列腺切除术的患者和609名接受EBRT的患者。73接受放疗的患者中有20人也接受了ADT。所有患者的高危前列腺癌被分类为PSA ≥8 ng/mL，格里森评分10-3或≥T10疾病。接受根治性前列腺切除术、EBRT 和 ADT 以及单独接受 EBRT 的患者的 92 年癌症特异性生存率分别为 92%、88% 和 0%（p=06.<>）。多变量风险调整后，远处转移或病因特异性生存率差异无统计学意义。然而，与根治性前列腺切除术相比，EBRT 联合 ADT 后全因死亡的风险更高。有几个原因可以解释全因死亡率增加的这一发现：第一个是选择偏倚，认为患有更大医学合并症的患者接受放疗而不是手术治疗。所有回顾性病例系列研究都存在这种固有偏倚，并且在没有所有患者的合并症评分的情况下，很难证明或反驳。然而，这项研究确实试图使用Charlson合并症指数控制合并症（如果有的话），并没有发现这会影响结局。或者，一些人认为雄激素剥夺疗法的潜在不良心血管影响可能导致更多的心血管死亡和所有原因死亡率，这是文献中一个有争议的话题。关于梅奥/狐狸追逐系列，应该提到几个额外的限制。本研究中使用的72 Gy的中位辐射剂量是次优的，正如多项随机试验所表明的那样，这些试验表明较高剂量的辐射具有临床益处。此外，辐射目标体积包括前列腺和精囊，省略盆腔淋巴结。73盆腔淋巴结通常包含在高危患者的放射治疗量中。随着放疗剂量的增加和盆腔淋巴结在放疗领域的结合，放射治疗组的临床结局可能进一步改善。
来自意大利的一项较小的回顾性研究报告了 288 名高危前列腺癌患者。9例患者联合接受EBRT联合122个月的ADT;80例患者行根治性前列腺切除术和盆腔淋巴结取样。此外，接受放疗治疗的患者要么接受 2 Gy 的总剂量，每个标准部分为 62 Gy，要么在 20 个部分 3.1 Gy 中接受 3 Gy 的大分割疗程。目标是前列腺和精囊，没有盆腔淋巴结治疗。每组的中位随访时间约为3年。这项研究表明，有利于辐射的86年生化无失败生存率有所改善（8.69%对8.0%;p=001.<>）。105这项研究的一个显著局限性是使用生化失败作为主要终点。放射治疗和手术使用了生化失败的不同定义，导致难以比较不同模式的结局。此外，ADT 的 9 个月持续时间可能不是最佳的，因为多项试验已证明长达 2-3 年的长期激素治疗具有生存获益。最后，由于生化失败通常发生在 4 年后，尤其是在接受 ADT 的患者中，因此在相对较短的随访中可能会遗漏许多失败。
最大的回顾性研究评估了在MSKCC接受根治性前列腺切除术联合盆腔淋巴结切除术或放疗的cT1c-T3b前列腺癌患者。放射线传递到前列腺，省略盆腔淋巴结，总剂量为81-86.4Gy。三到六个月的ADT与放射治疗相结合。根治性前列腺切除术和放疗的8年无远处转移生存率相似（97% vs 93%），但置信区间重叠。在高危患者队列中，远处无转移生存率的绝对获益为 7.8%，有利于根治性前列腺切除术。应该提到MSKCC研究的几个局限性。在许多研究中，长期ADT并未常规与放疗结合使用。如上所述，与短期ADT相比，在放射治疗中加入长期ADT可减少40-50%的转移，并提高生存率。其次，盆腔淋巴结照射没有常规进行。高危前列腺癌患者发生显微镜下淋巴结受累的风险增加，盆腔淋巴结照射是所有前瞻性随机试验治疗的一第三，辐射的图像引导传递没有常规纳入。影像引导放疗可改善高危前列腺癌患者的生化肿瘤控制，并与较低的尿毒性发生率相关。108第四，与手术组相比，放疗组存在更高的治疗前危险因素的不平衡，包括更高的PSA，临床分期和格里森评分。此外，根据术前Kattan列线图，接受放疗的患者不太可能保持无病状态，该列线图预测根治性前列腺切除术后的疾病复发。值得注意的是，治疗前列线图预测 5 年远处转移概率而不是疾病复发可能更适合这项研究，当主要终点是比较远处转移率时。最后，接受根治性前列腺切除术的患者在治疗失败后比放射队列更有可能接受早期挽救治疗。接受手术的患者在13个月失败后提供挽救性放疗，在接受放疗的患者在69个月后提供挽救性放疗。数据表明，越早提供挽救治疗，成功的机会就越大。与延迟治疗相比，早期挽救治疗可改善无进展生存期。此外，最近的研究已经证明了近距离放射治疗作为EBRT后生化失败患者的挽救手术的有效性。
根治性前列腺切除术和放疗后生存率的回顾性比较本质上是困难的，因为与选择接受放射治疗的男性相比，选择手术的高危疾病男性的总体健康状况存在选择偏向。例如，佐丹奴等人在一项比较研究中表明，接受根治性前列腺切除术治疗的男性比一般人群中没有前列腺癌的男性具有更好的生存率。
最近，Eifler等人表明，与一般人群中的男性相比，接受根治性前列腺切除术的11，000名男性中非前列腺癌原因导致的死亡率较低。113其次，接受放疗的患者更有可能患有更晚期的T期疾病，格里森评分和更高的PSA。此外，放疗和根治性前列腺切除术之间的定义差异使得生化失败难以用作主要终点。相反，研究需要长期随访，终点为远处转移无生存期和病因特异性生存期。上述许多研究试图通过多元回归模型和竞争性风险回归分析来解释这种选择偏倚。然而，由于研究的回顾性，完全解释患者队列之间基线特征差异的能力几乎是不可能的。
不仅关注生存率，而且关注生活质量的随机试验至关重要。目前，前列腺癌症和治疗检测（ProtecT）试验正在进行中，希望解决生存和生活质量问题。该试验包括所有风险类别的前列腺癌诊断患者。然而，目前尚不清楚该试验是否能成功解决累积后高风险队列中每种方式的相对有效性。
最终，前列腺癌治疗将针对每位患者进行个性化治疗。目前的风险分层工具不足以定制治疗。这些工具仅解决肿瘤特征，而不解决患者特征，例如其合并症。正在开发生物标志物驱动的决策分析，以预测疾病的侵袭性、对治疗的反应和治疗的毒性。生物标志物可能使我们能够更好地评估每种治疗的益处与毒性，单独或组合，以指导决策者。高度侵袭性肿瘤患者可能受益于手术、放疗和 ADT 的联合治疗，而不是仅选择手术或放射治疗，类似于其他疾病部位（如直肠癌或乳腺癌）。此外，通过考虑患者合并症以及肿瘤特征，生物标志物可以通过考虑癌症死亡与其他原因的相对风险来改善我们的治疗决策。总之，泌尿科医生、放射肿瘤学家和肿瘤内科医生之间的多学科努力对于改善患者的治疗结果至关重要。在实践中，用于治疗局部前列腺癌的方式似乎受到医生类型和转诊模式的严重影响，<5%的人看到所有三个专业。115、119 然而，对于各种治疗方案的高风险患者，多学科会诊和合作不仅可以提高满意度，还可以提高潜在的结果（。
未来方向
手术和放射治疗的技术进步和改进使“高风险”前列腺癌患者的预后得以改善，无论是从癌症控制的角度来看，还是从降低与治疗相关的发病率的角度来看。通过精心设计和执行的临床试验，已经显示出更好的结果。现在，随着手术技术的进一步发展，我们对放射生物学的理解以及放射输送系统和方法的技术进步，以及前列腺癌全身治疗的进步，这些进展导致了5种基于生存益处的不同作用机制的新药物的批准，该领域具有独特的准备，可以进一步改变范式，并开始将可治愈性的极限扩展到可以实现的范围之外。使用任何单一或双模态方法。
不幸的是，由于“高风险”的各种定义包括具有广泛预后的患者，因此已发表的报告也反映了广泛的质量，限制了我们基于确凿证据建立实践标准的能力。临床试验是实验，具有客观的、定义的资格、干预措施、结果、统计方法和结论，旨在确定目标是否达到以及如何向前推进。太多的报告是对特定方式或治疗方法的回顾性分析。此外，这些报告在治疗病例、疾病范围确定方式、干预（例如，辐射入口、剂量和剂量率，以及放疗和手术，是否进行淋巴结放疗或淋巴结清扫术，如果是，如何完成）、用于监测干预后疾病的评估的细节和时间、 报告的具体结局，随访期，最后但并非最不重要的是数据的解释。很少有报告包含统计设计，对于那些包含统计设计的报告，结论被误解了。例如，在对参加试验的患者亚群的分析中证明益处不是1级证据，而是未来试验中要研究的“假设生成结论”。
展望未来：优化未来研究
（重新）定义高
危高风险疾病必须最终定义并置于具有临床意义的背景下。对于大多数男性来说，这表现为控制原发性肿瘤和治疗转移性疾病，转移性疾病最终是前列腺癌发病率和死亡率的主要原因。这些结果和治疗需求必须与这一普遍老年人群中相互竞争的死亡原因相平衡。可以说，通过将疾病控制到患者“与它一起”而不是“它”死亡的程度来预防发病率可以被认为是治疗成功。本综述强调了用于评估不同定义的“高风险”人群干预的终点范围（即临床结局）。终点包括生化复发、局部复发、无转移生存期、总生存期和前列腺癌特异性生存期。还有其他的。患者报告的结局对于患者考虑干预措施的风险/回报比至关重要，但很少包括在内，但在考虑是否继续治疗时，该比例尤为重要，该治疗可能会以降低生活质量为代价，从而适度提高总生存期。定义和终点的这种异质性限制了将结果置于上下文中、确定效用或为临床医生、患者、监管机构和付款人提供有意义数据的能力。
Boorijian及其同事比较根治性前列腺切除术和EBRT的大型回顾性系列强调了这些困难。研究人员报告说，对于接受根治性前列腺切除术或 EBRT 联合 ADT 的患者，10 年前列腺癌无生存率为 92%。73虽然有人可能会说高存活率强调了治疗的有效性，但这也可能归因于我们未能预测真正的高风险疾病。历史上的临床病理变量（如 T 分期）受到临床内和临床间判断的挑战，限制了其作为生物标志物的有效性和实用性;格里森评分受解释和观察者间变异性、抽样误差的影响，而PSA缺乏敏感性和特异性;这些风险因素可能根本不够，即使组合在一起也是如此。通过量化核心受累的百分比（例如CAPRA评分）来评估肿瘤负荷，已显示出确定风险的增强性能，但不是范式转变。如前所述，迫切需要经过临床验证的分析有效的生物标志物来更可靠地评估风险，例如那些评估肿瘤本身的生物决定因素并与侵袭性疾病表型相关的生物标志物。虽然该领域的大部分发展都应用于在经典定义的低风险疾病中做出主动监测与治疗的决定，但区分高风险疾病患者需要相同的敏感性，以便临床试验也可以针对这一患者群体。
虽然很少有从业者会不同意格里森10 T3b病患者有前列腺癌死亡的重大风险，但很少有措施可以帮助识别患有格里森7，T1-T2疾病的患者，这些疾病实际上也可能具有类似的前列腺癌死亡风险。生物标志物开发的途径是危险的，因为瘟疫试验设计的局限性适用于生物标志物研究;此外，大多数肿瘤生物标志物受到缺乏分析验证（例如，可靠性，测定的可重复性）和临床验证（确定测试与临床结果相关的）的困扰，并且尚未证明临床实用性。
更一致地使用有意义的临床终点进行验证
比较手术和放疗之间的生化复发率或 PSA 无复发生存时间存在固有缺陷，因为 PSA 最低点是在不同的时间点实现的，并且无法可靠地比较生化复发模式。PSA无复发生存期可被视为2期干预的筛查终点，但本身并不代表临床获益。首先，PSA的升高可能代表复发性局部疾病，局部区域疾病，全身性疾病或所有三种疾病。此外，众所周知，在初次治疗后复发并进入PSA上升状态的男性中，只有一小部分需要根据其发生转移，症状或死于癌症的可能性立即进行干预。
更重要的是发生转移性疾病的风险，此时死于前列腺癌的风险超过其他原因。因此，重要的是使用更下游的指标（例如无转移，总体或前列腺癌特异性生存）进行临床验证，这些措施更清楚地反映了患者的益处。同样重要的是要清楚地表明，“新”标记为当前使用的风险分类标准增加了预测准确性。
治疗策略
需要标准化和验证被认为是高风险的边界以及定义此类人群的标记，以推进该领域。由此，可以更可靠地评估不同治疗干预措施的影响，并考虑在3期环境中进行更明确的测试的有希望的方法。通过提高特异性来缩小高危疾病的定义可能会导致患者比例或亚群减少，但这是产生建立标准和改变实践所需证据的唯一途径。
改善高危人群结局的干预策略可以单独或联合采取几种方法：改进现有技术，使用多模式方法，特别是在病程早期转移转移性疾病的武器库。改进现有模式是用于高风险疾病的临床试验开发的常见模式。例如，研究前列腺切除术延长淋巴结清扫术、全盆腔放疗、使用大分割放疗与常规放疗的益处，或延长放疗延长 ADT 持续时间的益处，均已评估和评价过。使用多模式治疗是另一种常用方法，例如根治性前列腺切除术联合辅助放疗或 ADT 联合 EBRT;如果将高危疾病的边界推到微转移性疾病，那么全身治疗也可能是多模式治疗的一个关键方面。
最后，与多模式方法密切相关的高风险局部疾病的另一种常见策略是应用证明对转移人群有效的疗法，并评估早期疾病状态下的相同干预措施。II期试验（NCT00924469）在根治性前列腺切除术前的新辅助治疗中使用阿比特龙联合ADT就是这样一个例子;该试验证明了30%的病理完全缓解率，并有可能消除早期去势抵抗克隆。123一项在局部晚期疾病患者中联合伊匹木单抗（CTLA-4 阻断剂）进行 ADT 的 II 期试验发现，加用伊匹木单抗后，更高比例的 PSA 检测不到（54% vs 38%）。124CALGB 90203 将高风险患者随机分配到多西他赛或立即根治性前列腺切除术的新辅助 ADT，并已完成应计，并将告知这种潜在的新辅助策略。同样，在标准ADT联合放疗的基础上，一系列试验增加了其他全身疗法，例如恩杂鲁胺（NCT02023463）、TAK700 （NCT01546987），或紫杉烷类化疗（NCT00651326;NCT00116142).通过所有这些试验，数据需要数年时间才能成熟，以确定是否证明生存优势或无转移生存期。也就是说，如果选择的人群是定义更准确、更同质的高风险人群，那么这些终点可能会更快地达到。这些终点可以说是手术与放射治疗最具临床相关性和最佳比较的，放射治疗是局部疾病治疗的支柱。
结论
高风险人群临床试验的未来等待范式转变，摆脱限制现有文献的标准风险定义和设计挑战。正如本综述所强调的，该领域有多个悬而未决的问题，其中一些问题等待现有试验的跟进，而另一些则需要采用新设计的新试验。然而，重要的是，各学科的共识是，风险分层需要完善和标准化，并且需要针对真正高风险患者的创新策略来优化护理。
