癌性腹水的治疗
吴丹 主治医师 肿瘤营养与代谢治疗科 中国科学技术大学附属第一医院西区 合肥 230031
恶性腹水（malignant ascites，MA）是腹腔内由恶性肿瘤引起的异常聚集的液体，约占腹水成因的10%，是晚期恶性肿瘤常见并发症，可引起腹痛、腹胀、纳差、乏力、呼吸困难、活动障碍，甚至引起多器官功能衰竭。多种肿瘤可发生癌性腹水，以消化道肿瘤最常见，其中又以胃癌、肝癌、胰腺癌最常见；而女性患者中，以卵巢癌最常见；原发肿瘤不明者高达20％。恶性腹水的治疗棘手，预后极差，一旦出现腹水，患者病期晚，一般情况差，本身治疗难度大，且癌性腹水顽固、量大、易反复出现。癌性腹水严重影响患者生活质量，平均生存期约5.6月，其中以胃肠道来源的恶性肿瘤预后最差，生存期约12-20周，而继发于卵巢癌的癌性腹水生存期可达10-24个月。恶性腹水的形成机制被认为是血管通透性改变和淋巴引流管阻塞。主要有以下几点： 1. 腹膜新生血管增多及糖蛋白产生共同作用导致小血管通透性增加，引起腹腔胶体渗透压升高，其中VEGF在改变血管通透性方面起重要作用； 2. 肿瘤细胞产生基质金属蛋白酶( MMPs) 破坏组织基质，促进癌症转移、血管通透性增加而引起腹水; 3. 肿瘤侵犯淋巴管，膈下淋巴管阻塞，淋巴回流障碍; 4. 合并腹膜炎症可引起血管通透性增加; 5. 肿瘤继发低蛋白血症时，血浆胶体渗透压降低，加重腹水的产生，大量腹水引起循环血量减少，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起水钠潴留。 原发病基础上的综合治疗： 一般处理 1. 卧床休息：不仅可增加肝血流量，降低肝代谢负荷，促进腹水经淋巴间隙重吸收；而且增加肾血流量，改善肾血流灌注，消除水钠潴留； 2. 饮食干预：腹水患者，尤其是低蛋白血症所致者，应严格控制钠的摄入量（每日食盐量2～4 g）、水的摄入量（每日约1～1.5L）；宜进高热量、高蛋白、高维生素、低脂饮食。对于肝腹水患者，忌过硬食物、过多蛋白质（每天每公斤体重2-3.5克以上）、过量食盐（5克以上）及辛辣刺激食物； 3. 静脉输注补充白蛋白：低蛋白血症所致腹水者，更需高蛋白饮食，而且应静脉补充白蛋白以提高血浆胶体渗透压。输注白蛋白后，利尿药可更好发挥作用，增加尿量。 应用利尿药 尽管临床推荐应用利尿剂，但尚无随机对照研究来评价利尿剂在减少恶性腹水及改善症状的确切作用。文献报道利尿剂治疗恶性腹水的有效率仅约40%。目前尚无可靠方法预测哪些患者从中获益。研究发现其是否有效与患者血浆肾素/醛固酮水平有关，血浆肾素/醛固酮高的患者利尿剂治疗可能有效。反之，无效的可能性大。而肾素-醛固酮水平在门脉高压时升高，恶性腹水可维持正常。另有研究发现，继发于巨大转移性肝癌的ＭＡ患者应用利尿剂的疗效较好，测其血清腹水白蛋白梯度（ＳＡＡＧ）常＞11ｇ／Ｌ；而腹膜转移癌引起的ＭＡ或乳糜性ＭＡ应用利尿剂的疗效不佳，其ＳＡＡＧ 多＜１１ｇ／Ｌ。现已明确ＳＡＡＧ与门静脉高压密切相关，ＳＡＡＧ≥１１ｇ／Ｌ的患者９７％以上为门静脉高压。ＳＡＡＧ 可能是预测 ＭＡ 患者对利尿剂应答的因素之一，伴有门静脉高压者应用利尿剂疗效好。利尿剂常首选螺内酯，或可联呋塞米，注意定期监测电解质和尿素。一般情况下应联合使用保钾和排钾利尿药，或者联合使用作用于肾脏不同部位的利尿药，以达最佳利尿效果，而又不发生电解质紊乱。利尿剂常见并发症有男性乳房发育、肾小管酸中毒、高钾血症。利尿药的种类与剂量应遵循因人而异、因腹水量而异、因原发病而异的原则，从小剂量开始逐渐增大用量。因腹膜每天回吸收入血中的腹水量有限，故并非利尿剂用量愈大，腹水减少愈明显。
腹腔穿刺放腹水 腹腔穿刺排放腹水是缓解恶性腹水症状的最常用方法。９０％ＭＡ患者在腹腔穿刺排放腹水后能迅速缓解与腹水有关的症状，但作用短暂，甚至72小时内，因此需经常反复穿刺。腹腔穿刺可能并发疼痛、穿孔、继发于大量液体移位的低血压、电解质紊乱、低蛋白血症、继发性腹膜炎和出血，对高危患者可在放腹水同时用白蛋白或右旋糖酐静脉滴注扩容。注意放腹水要注意限速限量。临床上若患者需要反复穿刺引流，建议长时间置管引流。 腹腔置管引流术 适用于穿刺放液并发严重电解质紊乱，或需反复放液而行腹腔静脉分流术有禁忌者。其极少导致电解质紊乱，无癌细胞转移、凝血机制障碍风险，且引流管不易阻塞。可结合腹腔化疗，安全有效，可减少患者疼痛程度，且操作简单，省时省力，能充分引流出腹水。腹腔置管时间可长达18个月，长期放置应注意防止局部及腹腔感染，必要时应用抗生素。 腹腔静脉分流术（PVS） PVS包括LeVeen或Denve分流术，与穿刺放腹水相比，既可缓解症状，又能避免反复腹腔穿刺引起大量蛋白流失，并提高低蛋白血症患者的血浆蛋白水平。 其适应症：恶性腹水患者腹水生长迅速，腹内压增高引起的症状明显，QOL下 降，利尿剂和（或）ＬＶＰ治疗无效；一般情况良好，能下床活动；预期生存期超过1个月。禁忌症：局限性（包裹性）腹水，门静脉高压，凝血机制障碍，进展性心、肝、肾衰竭，细菌性腹膜炎，近期感染，大量胸腔积液，一般情况差以及血清胆红素＞102.6μｍｏl/Ｌ（６ｍｇ/dl）；血性腹水和腹水蛋白定量大于45g/L。对胃肠道肿瘤患者，因预后极差，也多不主张应用。 并发症包括术后发热、水肿、心动过速、腹水漏出、PVS功能障碍、弥散性血管内凝血病、消化道出血、脓毒症、急性心力衰竭、实验室指标的变化（贫血、白细胞减少和肝功能改变）。 腹腔内化疗 腹腔内化疗是将化疗药物注入腹腔内，提高腹腔内药物浓度，延长药物与肿瘤接触时间，避免全身用药达到同样浓度所引起的不良反应。腹腔化疗的药物应分子量高，保留腹腔的高活性，避免药物进入全身循环。由于药物的渗透一般小于1mm，其疗效与肿瘤的大小有关，对体积大的肿瘤治疗疗效差。根据不同原发灶，顺铂、氟尿嘧啶、阿霉素、紫杉醇、丝裂霉素、博来霉素均可应用于腹腔化疗，总体近期腹水控制率小于50%。一般认为腹腔给药剂量应不超过静脉用药量。不良反应主要有：发热、恶心呕吐、腹痛、肠粘连等。 腹腔热灌注化疗 结合化疗和热疗的综合治疗手段，将含化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间，用于防治腹膜种植转移。是通过加热使肿瘤组织的温度达到40-44℃，引起肿瘤细胞生长受阻、死亡。热疗和化疗具协同作用，提高了药物的疗效和对癌细胞的渗透性，并具有直接的细胞毒作用。热疗可通过激活溶酶体、促进细胞膜蛋白质变性、干扰癌细胞 DNA 和RNA 的合成、促进肿瘤坏死因子( TNF) 产生以及破坏肿瘤组织依赖的内环境等机制选择性地杀伤肿瘤细胞。腹腔热灌注化疗治疗恶性腹水可能是有效的手段，要注意预防大范围的腹膜纤维化。 免疫治疗 干扰素治疗腹水的机制不甚明确，推测可能与提高腹腔内杀伤性细胞的活性有关，疗效一般且有一定的不良反应。OK-432是A群链球菌的灭活冻干制剂，通过提高T细胞及自然杀伤细胞活性来达到治疗目的。有文献报道腹腔内注入 OK-432单药或联合白介素-2治疗胃肠道肿瘤腹水的有效率可达60%，可使腹水癌细胞消失，提示其具有细胞毒作用。免疫治疗的不良反应可有发热、寒战、恶心、呕吐、乏力等，但多数患者可耐受。 治疗癌性胸水常用的肿瘤坏死因子、干扰素、白介素以及沙培林( OK-432) 、甘露聚糖肽、高聚金葡素和短小棒状杆菌，尽量不要用于癌性腹水的腹腔注射，以免导致大范围腹腔纤维化的发生。 靶向治疗 VEGF参与腹水的产生，血管抑制剂如抗VEGF 抗体、抗 VEGF 受体抗体、血管内皮抑素以及 MMPs 抑制剂，均已应用于恶性腹水的治疗。VEGF受体蛋白抑制剂PTK787治疗卵巢癌腹水取得阳性结果。抗VEGF单抗、贝伐珠单抗已经应用于多种实体肿瘤的治疗，已尝试在胃肠道肿瘤、妇科肿瘤以及乳腺癌所致恶性腹水中腹腔注射治疗。有文献报道9例恶性腹水患者采用贝伐珠单抗5mg /kg腹腔给药，每4周1次，自第1次给药后较长时间不需要腹腔穿刺，症状持续缓解超过2个月。腹腔内注入MMPs抑制剂与抑制VEGF作用相同。国内应用血管内皮抑素腹腔给药治疗恶性腹水疗效较好。卡妥索单抗( Catumaxomab) ，一种抗 CD3、上皮细胞粘附分子( EpCAM) 以及 FcγR 受体的小鼠三特异性抗体，在欧盟获得批准用于治疗EpCAM阳性的恶性腹水患者。 其他 生长素类似物：能减少消化液分泌，增加水和电解质重吸收。文献报道奥曲肽可延长腹腔穿刺间隔时间约14天，并抑制恶性腹水形成。 总之，恶性腹水是肿瘤晚期的临床表现，治疗目的是为缓解症状、延长生存期、改善患者生活质量。传统治疗方式多样，但效果有限。随着腹水机制的研究进展，相应的全身药物靶向、免疫治疗已经初见疗效，有望在腹水治疗取得突破。 肿瘤营养与代谢治疗科简介 2013年元月中国科学技术大学附属第一医院，在西区（又名，安徽省肿瘤医院）组建起国内首支专业诊治恶性肿瘤营养不良的整建制临床技术团队 ----- 肿瘤营养与代谢治疗科。团队组成以肿瘤内科医护为主体，增设临床营养医师、临床营养师、公共营养师、营养技师的技术岗位。在医院领导大力支持下和兄弟科室帮助下，现已完成肿瘤内科学与临床营养学两学科有机融合的初期探索，为肿瘤营养不良患者的诊治在国内树立了一种学科建设的新模式。 临床业务范围：肿瘤患者的营养代谢诊断；营养不良患者抗肿瘤药物治疗（包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等）；肿瘤代谢营养治疗；癌性恶液质逆转治疗；治疗胃肠功能障碍；癌性肠梗阻内科诊治；上消化道癌性梗阻的内科诊治等。 |
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