抗肥胖重磅炸弹——GLP

导言

肥胖是由环境、饮食、运动和遗传等多种因素共同作用的结果，随着现代亚健康生活习惯的普遍，高热量饮食和运动缺乏的流行，肥胖人群在全世界范围内急速增长。大量研究已经证实，肥胖是罹患二型糖尿病、心血管疾病、恶性肿瘤和慢性肾病的危险因素，身体质量指数（BMI）在30-34.9 kg/m2的人群，总死亡风险相对提高了40%以上，而BMI超过40 kg/m2的人群，总死亡风险则相对提高了100%[1]。

不管是出于健康管理还是形体控制的考量，抗肥胖药物都具有巨大的市场需求。以司美格鲁肽为代表的GLP-1减肥药物凭借其显著的抗肥胖效果成为近期互联网的热门话题，颇有孕育下一代重磅炸弹的势头。

《抗肥胖领域的重磅炸弹——GLP-1药物》分为上下两部分：

上期为第一部分主要介绍抗肥胖领域的市场状况、上市药物情况。阅读上期请点击：

本期为第二部分将介绍抗肥胖领域的代表性上市药物，及主要玩家抗肥胖在研药物情况。

04 抗肥胖代表药物浅析

胰脂肪酶抑制剂—奥利司他

作为当前国内唯一获批的抗肥胖药物，奥利司他近五年的国内市场销售额如下图所示。

图4 2018-2022奥利司他中国市场销售额

数据来源：药渡咨询团队整理

2018年奥利司他的中国市场规模为2.61亿元，受国内患者对抗肥胖药物的需求驱动，奥利司他市场规模快速增长，2020年达到7.4亿元的水平，期间复合年增长率为68.38%。此后受疫情影响，并且部分患者使用GLP-1药物进行超获批适应症范围的抗肥胖治疗，奥利司他的市场规模逐步下滑，2022年该药物在中国的总体规模为4.98亿元。而作为原研企业的罗氏，其2012年奥利司他的全球销售额为1.79亿美元，此后就不再公布奥利司他的销售情况。

从药物疗效上看，奥利司他可抑制甘油三酯的吸收，但不能分解体内已合成的脂肪，并且奥利司他并不能抑制碳水化合物等其他营养物质的能量转换。在一项临床试验中，在52周的给药周期内，奥利司他组的减重幅度为10.2%，而安慰剂组为6.1%，给药组相对于安慰剂组多减重4.1%。

在安全性上，国内奥利司他主要为甲类OTC产品，安全性相对良好，不过可能引发罕见但严重的肝损伤和罕见的过敏反应，主要的临床副反应为皮肤副反应、消化系统副反应、血管神经性水肿、支气管痉挛等。

首批肥胖GLP-1类—利拉鲁肽

利拉鲁肽是第一个获批上市的GLP-1类抗肥胖药物，然而其并不是针对抗肥胖适应症开发的药物，而是在糖尿病患者的治疗中观察到了显著的抗肥胖疗效。在最早公布的临床数据中，对保持锻炼与饮食控制的受试者，3.0 mg利拉鲁肽组在20周内的平均减重为7.2 kg，相对于奥利司他组减重4.1 kg的水平显示出明显的优势。在另一项临床试验中，3.0 mg利拉鲁肽组的受试者在56周内的减重幅度为8.0%，而安慰剂组为2.6%，利拉鲁肽组相对于安慰剂多减重5.4%。利拉鲁肽的安全性较好，在临床试验中不良反应主要为消化系统反应，如便秘的发生率为40.2%，腹泻发生率为20.9%；而安慰剂组便秘和腹泻的发生率分别为14.7%、9.3%。

受利拉鲁肽显著的抗肥胖疗效刺激，其抗肥胖通用名药物的销售额一路攀升。2017-2022年利拉鲁肽糖尿病与抗肥胖适应症的全球销售额如下图所示。

图5 2017-2022利拉鲁肽原研全球销售额变化

数据来源：诺和诺德年报，药渡咨询团队整理

如上图所示，受其他GLP-1药物竞争和专利到期影响，利拉鲁肽的糖尿病销售额从2018年之后就开始逐年下跌，在2022年其销售额为17.69亿美元。而其抗肥胖适应症销售额则呈现稳定上升之势，由2017年3.88亿美元增长至2022年的15.33亿美元，销售额几乎与糖尿病适应症齐平，在这期间的复合年增长率为31.6%。

GLP-1新进扛把子—司美格鲁肽

司美格鲁肽不但是近期医药行业的热门话题，还成功破圈被更多普通消费者所知，推动这一切讨论的原因是其相对于利拉鲁肽更胜一筹的抗肥胖疗效。在临床试验中，2.4 mg司美格鲁肽注射剂组的受试者在68周内的平均减重幅度为14.9%，而与之相对的安慰剂组的减重幅度为2.4%，司美格鲁肽相对安慰剂多减重12.5%，着实令人印象深刻。其中83.5%的患者实现了大于5%的体重减轻（即具有临床意义的减重），66.1%的患者实现了大于10%的体重减轻，30.2%的患者实现了20%的体重减轻。与利拉鲁肽类似，司美格鲁肽主要的不良反应同样为消化道反应，便秘的发生率为23.4%，腹泻的发生率为31.5%，安慰剂组则分别为9.5%和15.9%。

司美格鲁肽注射剂于2021年6月在美国获批用于抗肥胖，2022年1月在欧洲获批用于抗肥胖，司美格鲁肽注射剂的糖尿病和抗肥胖适应症的全球销售额如下图所示。

图6 2018-2022司美格鲁肽原研全球销售额变化

数据来源：诺和诺德年报，药渡咨询团队整理

由上图可知，司美格鲁肽注射剂自从2017年12月获批上市以来其销售额就一路走高，其糖尿病适应症2018年的销售额为2.68亿美元，而2022年则达到了85.79亿美元，增长迅猛。而2021年司美格鲁肽抗肥胖适应症的首年销售额为2.11亿美元，2022年已增长至8.89亿美元，增长率为421%，预期后续会延续该药糖尿病适应症的走势为诺和诺德带来高额收入。

05 GLP-1RA在研概况

1. 诺和诺德

目前诺和诺德在抗肥胖药物领域的产品管线主要围绕GLP-1受体激动剂进行研发，在研产品如下图所示。

图7 诺和诺德抗肥胖药物在研产品管线

数据来源：诺和诺德官网，药渡咨询团队整理

诺和诺德处于临床III期的在研产品共有3项，分别是Cagrisema、口服司美格鲁肽片剂和7.2 mg注射剂量的司美格鲁肽。Cagrisema为由长效胰淀素类似物Cagrilintide和GLP-1受体激动剂司美格鲁肽组成，每周一次皮下给药，该药在中国已获批临床。2022年8月，诺和诺德公布了CagriSema治疗二型糖尿病的II期研究结果，除降糖疗效外，CagriSema组显示出显著的抗肥胖效果（CagriSema vs Cagrilintide vs 司美格鲁肽：-15.6% vs -8.1% vs -5.1%）。基于该临床研究结果，诺和诺德启动了CagriSema针对抗肥胖适应症的临床III期试验。

2023年3月，诺和诺德公布了口服司美格鲁肽片剂在治疗二型糖尿病的3b期临床试验数据，该试验对比了25 mg、50 mg剂量的口服司美格鲁肽与已获批的14 mg剂量在治疗二型糖尿病的效果。从试验药物角度进行评估，患者平均基线体重为96.4 kg，在14 mg、25 mg和50 mg剂量组中，患者体重分别降低了4.5 kg、7.0 kg和9.2 kg。口服剂型更有利于司美格鲁肽在抗肥胖市场的应用，前景广大。2023年4月，诺和诺德启动了国内第一项口服司美格鲁肽针对抗肥胖适应症的临床III期试验。对于产品管线中7.2 mg的高剂量司美格鲁肽注射剂，该产品同样为一周一次的给药频次，预期将具有更佳的抗肥胖疗效。

另外，诺和诺德处于临床II期的PYY1875，是一款肽酪氨酸酪氨酸（PYY）类似物，可抑制中枢神经，减少食欲，从而达到减轻体重的效果。而处于临床I期的口服Amycretin能同时激活GLP-1受体和长效胰淀素受体，有望提供一种简洁高效的治疗选择。

2. 礼来

与糖尿病领域类似，在抗肥胖适应症开发方面，诺和诺德同样面临着来自礼来的竞争。礼来抗肥胖药物的在研产品管线如下图所示。

表4 礼来抗肥胖药物在研产品管线

注：Mazdutide在国内由信达生物开发，处于临床III期阶段

数据来源：礼来官网，药渡咨询团队整理

Tirzepatide是一种GLP1R/GIP双激动剂，每周一次皮下注射给药。2022年4月礼来公布了其抗肥胖治疗的临床III期试验结果[7]，将2539名受试者分为5 mg、10 mg与15 mg三个剂量组和安慰剂组，在72周的治疗时间内，各组相对基线平均减重幅度分别16.0%（16.1 kg）、21.4%（22.2 kg）、22.5%（23.6 kg）和2.4%（2.4 kg），减重超过5%的患者比例分别为89.4%、96.2%、96.3%和28%。在15 mg的高剂量组，63%的受试者至少减重20%，这是迄今为止通过药物减肥的最佳疗效，是首个在临床III期试验中平均减重效果超过20%的药物，礼来正向 FDA 滚动提交Tirzepatide抗肥胖适应症的上市申请。Tirzepatide于2022年5月13日首次获美国FDA批准上市用于治疗二型糖尿病，目前该药在国内正处于申请上市阶段。

Orforglipron是一款口服的小分子GLP-1激动剂，于2023年4月启动全球临床III期试验，预计将覆盖超过2600名的糖尿病和超重受试者，这是同类药物中首个进入临床III期阶段的产品。目前Orforglipron在国内正处于临床申请阶段。礼来的抗肥胖在研药物管线中还有处于临床II期的GLP-1R/GCGR/GIPR三靶点激动剂Retatrutide，其研发进展为同类药物中最快。另外处于临床I期的药物还有长效胰淀素激动剂DACRA QW II和Mazdutide，其中Mazdutide的国内权益属于信达生物，该药在国内的研发阶段处于临床III期。

3. 信达生物

Mazdutide是由信达生物与礼来制药共同推进的创新药物，该药作用于GLP-1R/GCGR双靶点，具有与胃泌酸调节素相似的机理。2022年6月，信达生物宣布Mazdutide在一项抗肥胖适应症的临床II期试验中达到主要终点[8]，在3 mg、4.5 mg和6 mg三个给药组中，与安慰剂相比，6 mg组在半年的治疗周期内受试者平均减重12.6%。2023年5月，信达生物宣布Mazdutide的9 mg高剂量方案在一项临床II期试验中达到24周主要终点[9]，在平均BMI 34.3 kg/m2的肥胖人群中，治疗24周后相较安慰剂平均减重15.4%（14.7 kg），同时该产品显示出良好的耐受性和安全性。

目前Mazdutide正在国内开展针对肥胖的6 mg方案的临床III期试验，并于2022年11月完成首例受试者给药。按照目前的试验进度，信达生物预计在2023年底或2024年初向NMPA提交上市申请。同时信达生物也会启动9 mg给药方案的临床III期试验。

4. 上海仁会

贝那鲁肽是我国糖尿病领域的首个原创新药，由上海仁会自主研发并于2016年获批上市。由于贝那鲁肽氨基酸序列与人内源GLP-1完全一致，长期使用不易产生抗体，安全性较为良好，然而其给药频次较为频繁，需每日给药三次。

在2019年该产品启动了针对肥胖适应症的临床III期试验，并于2021年6月完成全部临床观察。仁会生物贝那鲁肽减重适应症上市申请已经于2022年3月获得国家药品监督管理局药品审评中心受理。

5.恒瑞医药

诺利糖肽是由恒瑞医药研发的1.1类创新药，是一种通过氨基酸序列改造和棕榈酸修饰的GLP-1 药物，借此延长体内的半衰期并发挥长效作用。其糖尿病和肥胖适应症的II期临床均已完成，剂量递增试验的结果显示，与目前已上市的GLP-1R激动剂利拉鲁肽等药物相比，诺利糖肽不良反应的发生率更低。

此外，在辉瑞、阿斯利康、华东医药、东阳光、甘李药业、先为达等国内外企业的研发管线中，均有针对GLP-1受体的抗肥胖创新药物。同时，国内包括海正药业、华东医药、上海仁会、爱美客、丽珠集团等企业正在对利拉鲁肽、司美格鲁肽仿制药的抗肥胖适应证进行布局。

06 总结与展望

由于令人瞩目的减重效果，GLP-1R激动剂已成为抗肥胖药物的热门研发方向，面对蓬勃增长的市场需求，诸多药企纷纷在该领域进行布局。更好的安全性，更佳的抗肥胖疗效，更便捷的给药方式将是该类药物未来发展的重点，随着现有产品的持续推广以及未来更多安全有效的抗肥胖药物上市，抗肥胖有望成为与糖尿病适应症比肩的庞大市场，具有孕育重磅炸弹品种的巨大潜力。

参考文献

[1] GBD 2015 Obesity Collaborators. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years[J]. New England journal of medicine, 2017, 377(1): 13-27.

[2] 中国居民营养与慢性病状况报告2020

[3] Müller T D, Blüher M, Tschöp M H, et al. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2022, 21(3): 201-223.

[4] Shi Q, Wang Y, Hao Q, et al. Pharmacotherapy for adults with overweight and obesity: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials[J]. The Lancet, 2022, 399(10321): 259-269.

[5] Astrup A, Rössner S, Van Gaal L, et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study[J]. The Lancet, 2009, 374(9701): 1606-1616.

[6]网页链接

[7] Jastreboff A M, Aronne L J, Ahmad N N, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(3): 205-216.

[8] 网页链接

[9] 网页链接

作者：苏福宝

文章来源：【药渡咨询】如需完整版报告内容可关注此公众号获取

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