【原】PIVKA-II和AFP联合用于肝癌监测：亚太专家共识

尽管各种研究已经证明了PIVKA-II在监测、治疗监测和预测复发方面的效用，但它仍然不被推荐作为常规的生物标志物测试。一个由来自亚太地区的17位专家组成的小组，聚集在一起讨论PIVKA-II在HCC监测和治疗监测中的临床用途和价值，并达成六项共识。专家们一致认为PIVKA-II在检测AFP阴性患者的HCC中有价值，并且可能有利于早期HCC联合AFP的检测。

PIVKA-II在肝细胞癌监测中的作用

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声明1：与单独使用任何生物标志物相比，PIVKA-II与AFP联合使用可改善HCC的检测，包括小型肿瘤（≤3cm）

意见：强烈同意

尽管PVIKA-II在检测HCC方面显示出足够的准确性，但在高危人群中将该检测与AFP结合可以获得更好的监测结果(表4)，因为结合了它们的个体益处。然而，在解释结果时，必须考虑两种测试的不同准确性，这取决于所使用的截止值。研究数据表明，PIVKA-II与AFP联合使用时的最佳临界值为40 mAU/ml，但需要进一步验证。

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声明2:PIVKA-II在检测AFP阴性HCC患者中有价值

意见:强烈同意

与AFP阳性HCC不同，AFP阴性HCC(定义为AFP≤20 ng/mL)不易诊断，多数表现为早期或小肝癌。此外，影像学上类似HCC肿瘤的肝结节可能导致误诊。在一项大型多中心研究中，几乎一半(46.0%)患者AFP水平正常(<20 ng/mL)，仅有6.0% (n=66)患者AFP水平在200-400 ng/mL之间。也有证据表明，在酒精性和非酒精性脂肪肝患者中，afp阴性HCC的患病率很高。

另一方面，PIVKA-II在提高afp阴性HCC患者早期HCC检出率方面的潜在效用高达76.0%，尽管大多数研究涉及的是乙型肝炎病毒(HBV)相关病因的患者。

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声明3:术前PIVKA-II测量可预测微血管侵犯(MVI)风险，可用于评估肿瘤预后

意见:强烈同意

在>40 mAU/mL和>100 mAU/mL之间的临界值基础上，PIVKA-II水平的显著升高似乎预示着门静脉肿瘤血栓(PVTT)和MVI的发生，以及更差的总生存期(OS)和更高的复发风险。

一项研究共纳入123例新诊断的HCC 患者，以确定PIVKA-II水平与PVTT的相关性。PVTT患者PIVKA-II水平显著高于无PVTT患者，ROC曲线下面积为0.73，敏感性为83.7%，特异性为69.2%，截止值为221.26 mAU/mL。PIVKA-II水平升高也与PVTT密切相关。

在临界值>40 mAU/mL时，PIVKA-II是MVI的独立预测因子。在另一项研究中，单个≤3 cm结节且PIVKA-II水平≥40 mAU/mL的HCC是MVI的独立预测因子，AFP水平≥200 ng/mL和肿瘤≥2 cm 也是MVI的独立预测因子。

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声明4:根治性治疗前后的PIVKA-II测量对于监测治疗结果和复发是有用的

意见:强烈同意

治疗前PIVKA-II水平和治疗后PIVKA-II水平的降低预测了OS和无复发生存期(RFS)的治疗结果。PIVKA-II水平的变化似乎比单独使用AFP具有更好的准确性;然而，结合这两种肿瘤标记物可获得更好的准确性。PIVKA-II反应在预测早期HCC复发方面也具有独立性。

在一项包括15个队列5647例患者的荟萃分析中，RFA前升高的PIVKA-II显著预测较差的OS和RFS，而RFA后PIVKA-II和AFP水平的显著降低与复发率的降低和生存时间的延长有关。PIVKA-II水平≥100 mAU/mL与AFP≥15 ng/mL、肿瘤大小≥2 cm为独立危险因素。

术前AFP和PIVKA-II水平升高与复发的发生显著相关，且与仅升高一种标志物相比无病生存期更短。治疗前较高的AFP和PIVKA-II水平也与不利的肿瘤特征、MVI和多发性肿瘤有关。PIVKA-II和AFP水平在切除后3个月没有下降，翻倍时间更短，也预测了复发和明显较差的OS。

在早期HCC患者中，切除前PIVKA-II水平≥373.51 mAU/mL是预测切除后进展时间较短的一个强有力的独立因素。在无可见血管侵犯的患者中，切除前PIVKA-II水平>445 mAU/mL是术后肿瘤复发的独立危险因素。术前PIVKA-II水平≤445 mAU/mL的患者1年、2年无瘤生存率(90.4%、70.7%)显著高于术前PIVKA-II水平升高的患者(73.2%、50.5%)。

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声明5:TACE和TARE前后的PIVKA-II测量在临床上对指示反应是有用的

意见:强烈同意

治疗前后PIVKA-II水平与治疗结果相关。较低的治疗前PIVKA-II水平似乎预示着更好的OS，而良好的血清学反应与放射反应、更好的OS和无进展生存期(PFS)以及完全(CR)和部分(PR)缓解相关。然而，目前的数据可能不足以支持对动脉内治疗前后进行PIVKA-II检测的强烈推荐。

PIVKA-II和AFP对TACE的反应者无反应者有更好的进展时间和OS 。当PIVKA-II和AFP的截止水平分别设定为≥60 mAU/mL和≥200 ng/mL，血清学应答比基线降低≥50.0%时，血清学应答者与放射应答者相关，且OS优于无应答者。治疗前、治疗后3个月和6个月AFP和PIVKA-II水平的差异独立预测OS，联合应答者明显优于单独应答者。TACE治疗后，CR和PR患者AFP和PIVKA-II的降低高于病情稳定和进展的患者，但与更好的PFS无关。

PIVKA-II监测有助于预测TACE患者的OS和PFS。治疗前PIVKA-II较低与OS增加相关，TACE治疗后PIVKA-II降低≥20.0-50.0%与OS和PFS增加相关。与TACE前水平升高和TACE后水平较低的患者相比，TACE前后PIVKA-II水平升高的患者生存期较差。在基线时PIVKA-II水平高的患者中，PIVKA-II反应可显著预测OS ，它可以替代TACE后的即时和长期临床结果，特别是在基线PIVKA-II水平高的患者中。监测PIVKA-II水平趋势可能会有所帮助，因为它也与客观缓解率和疾病控制率密切相关。

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声明6:肝移植前PIVKA-II水平与术后HCC复发风险相关，可能有助于患者的选择

意见:强烈同意

由于肝移植后HCC复发与HCC组织学分级以及AFP和PIVKA-II水平密切相关，因此测量肝移植前这两种标志物的水平可作为、需要手术的患者预期结局的参考。

术前AFP和PIVKA-II与肝移植后复发显著相关，两者联合比单独使用更能预测肝移植后复发。AFP和PIVKA-II水平较低的晚期HCC患者，5年OS和RFS率(分别为47.8%和53.4%)明显优于AFP和PIVKA-II水平升高的患者(分别为21.0%和10.8%)。

总结

PIVKA-II与AFP和超声联合使用将在亚太地区的监测中具有临床意义，特别是对于那些患有小和AFP阴性肝癌的患者，在预测肝细胞癌患者的治疗结果方面更是如此。

参考文献

Kim DY, Toan BN, Tan CK, et al. Utility of combining PIVKA-II and AFP in the surveillance and monitoring of hepatocellular carcinoma in the Asia-Pacific region. Clin Mol Hepatol. 2023;29(2):277-292.

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