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过去，人类表皮生长因子受体HER2低表达乳腺癌被认为对HER2靶向治疗无效。2022年，随着新型抗体缀合药物德曲妥珠单抗治疗HER2低表达乳腺癌的乳腺癌命运第四号研究结果公布，HER2低表达乳腺癌患者的命运得以改变。不过，这一改变带来若干生物学和临床问题，需要达成共识，以优化HER2低表达乳腺癌治疗。 为此，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）于2022年至2023年邀请来自欧洲、美洲、亚洲9个国家的32位乳腺癌治疗领域带头专家召开多学科专家共识会议，针对目前ESMO临床实践指南尚未详细涵盖的HER2低表达乳腺癌，进行讨论、达成共识并制定声明。 专家共识会议事先对相关学术文献进行系统回顾，从而确定讨论的主要议题包括：①HER2低表达乳腺癌生物学特征；②HER2低表达乳腺癌病理学诊断；③HER2低表达晚期乳腺癌临床治疗；④HER2低表达乳腺癌临床试验设计。 专家组分为4个工作组，分别解决上述4个议题的相关问题。共识声明由工作组制定，随后提交给整个专家组，以便在投票前进一步讨论和修正。 2023年6月1日，ESMO官方月刊《肿瘤学年鉴》在线发表美国哈佛大学医学院、达纳法伯癌症研究院、麻省总医院、布莱根医院和波士顿妇女医院、南加利福尼亚大学诺里斯综合癌症中心、北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心、纽约纪念医院斯隆凯特林癌症中心、霍普金斯大学悉德尼·金梅尔综合癌症中心、意大利米兰大学欧洲肿瘤研究院和国家肿瘤研究院、中国复旦大学附属肿瘤医院（胡夕春）、法国让·佩兰癌症中心、尤金·马奎斯癌症中心、蒙彼利埃大学、古斯塔夫·鲁西研究院、巴黎文理研究大学居里研究院、希腊约阿尼纳大学、帕特雷大学医院、西班牙国际乳腺癌中心、马德里欧洲大学、马德里大学医院、德国马尔堡大学医院、汉堡大学医学中心、德国乳腺癌协作组、法兰克福大学、英国剑桥大学医院、剑桥生物医学研究中心、伦敦大学玛丽王后学院巴茨癌症研究院、比利时安特卫普大学医院和澳大利亚墨尔本大学彼得·麦卡伦癌症中心、ESMO瑞士卢加诺总部联合起草的HER2低表达乳腺癌定义、诊断和治疗专家共识声明，包括专家组讨论结果、专家意见、支持各项声明的证据摘要。 问题1.1：根据免疫组化评分，对于缺乏HER2过表达和/或ERBB2扩增的肿瘤，临床实践应采用什么定义？ 声明1.1：临床实践根据2018年美国临床肿瘤学会和美国病理学会指南，对于HER2免疫组化评分为0、1+或2+且原位杂交未扩增的肿瘤，应定义为“HER2阴性”。根据乳腺癌命运第四号研究采用的定义，“HER2低表达”可用于免疫组化评分为1+或2+且原位杂交未扩增的HER2阴性肿瘤亚组。根据2018年美国临床肿瘤学会和美国病理学会指南，“HER2零表达”可用于免疫组化评分为0的肿瘤。“HER2超低表达”已被提议用于免疫组化评分0～1+的肿瘤，如果被正在进行的乳腺癌命运第四号研究确认为可用德曲妥珠单抗靶向治疗，那么将来可能采用。“HER2未表达”已被提议用于福尔马林固定和石蜡包埋组织切片未检出HER2染色的HER2零表达肿瘤亚组，并且如果这些确认为可用德曲妥珠单抗靶向治疗，那么可用于补充HER2超低表达肿瘤。除了采用上述命名，始终鼓励报告HER2免疫组化评分。 问题1.2：HER2低表达是否独特的分子亚型，与HER2零表达肿瘤相比生物学特性是否不同？ 声明1.2：对激素受体表达进行校正后，HER2低表达与HER2零表达肿瘤的分子差异不显著。因此，HER2低表达不应被视为独特的分子亚型，而应被视为性质各不相同的一组肿瘤，其生物学特征主要取决于激素受体表达与否。 问题1.3：抗HER2药物对HER2低表达乳腺癌发挥抗肿瘤活性的最可能作用机制是什么？ 声明1.3：迄今为止，唯一对HER2低表达乳腺癌表现出具有临床意义活性的HER2靶向药物以第二代抗体缀合药物德曲妥珠单抗为代表。HER2抗体缀合药物对HER2低表达乳腺癌的作用机制可能主要与细胞毒性分子靶向递送有关，而非与HER2通路阻断有关。 问题1.4：有无充足证据将预后价值归因于HER2阴性乳腺癌HER2表达？ 声明1.4：缺乏充足证据将有意义的预后价值归因于目前定义的HER2低表达（免疫组化1+或2+且原位杂交阴性）。对激素受体表达进行校正后，为阐明该预后价值而进行的大多数研究，并未发现HER2低表达与HER2零表达相比乳腺癌患者生存显著不同。 问题1.5：HER2免疫组化评分较高是否预示HER2靶向抗体缀合药物对传统HER2阴性乳腺癌的活性较高？ 声明1.5：HER2免疫组化评分对传统HER2阴性乳腺癌的预测价值尚不明确。事实上，德曲妥珠单抗对HER2免疫组化评分为1+或2+且原位杂交阴性肿瘤患者的疗效相似，甚至对美国临床肿瘤学会和美国病理学会指南定义的HER2零表达肿瘤患者也观察到抗肿瘤活性。 问题2.1：病理科医师应如何对HER2低表达进行评分？ 声明2.1：病理科医师应采用2018年美国临床肿瘤学会和美国病理学会指南对HER2低表达进行评分，并建议采用乳腺癌命运第四号研究的简化方法，即采用“微弱”而非“微弱或几乎无法察觉”定义0和1+。正在进行的临床研究结果可能导致该指南将来进一步更新。 问题2.2：病理科医师应如何在病理报告中报告HER2低表达？ 声明2.2：病理科医师报告HER2检测结果时，应保持与2018年美国临床肿瘤学会和美国病理学会指南一致的命名。报告应始终包括HER2免疫组化评分（0、1+、2+或3+）。这反之有助于临床医师确定该病例是否符合德曲妥珠单抗的适应证，或者是否适合针对HER2低表达的其他药物进行试验。在病理报告中采用术语“HER2低表达”并不可取，但是临床实践采用其解释疾病HER2状态是合理的。 问题2.3：经过验证的各种HER2检测方法可否互换，以确定HER2免疫组化评分为0、1+或2+且原位杂交未扩增的乳腺癌？ 声明2.3：推荐根据现有国际指南采用经过验证的HER2检测方法确定HER2免疫组化评分为0、1+或2+且原位杂交未扩增的乳腺癌。合适的检测方法包括PATHWAY 4B5检测（被用于乳腺癌命运第四号研究）或病理科医师权衡现有证据和实际考虑后认为合适的任何其他经过验证的检测方法。 问题2.4：病理科医师应如何处理处于HER2免疫组化评分为0与1+之间的病例？ 声明2.4：目前缺乏充足证据推荐如何最好地通过免疫组化对不明确为HER2免疫组化评分为0或1+的病例进行分类。目前，处于HER2免疫组化评分为0与1+之间的病例应于高倍放大下进行检查，由至少一位其他病理科医师进行复查，并根据目前美国临床肿瘤学会和美国病理学会指南尽可能最好地分类为HER2免疫组化评分为0或1+。进一步的证据可能在将来阐明这些临界水平HER2免疫组化表达的临床作用。 问题2.5：病理科医师需要哪些额外的教育和培训才能报告HER2低表达乳腺癌？ 声明2.5：病理科医师应参与有关如何根据目前美国临床肿瘤学会和美国病理学会指南报告HER2低表达乳腺癌的重点教育和培训计划。 问题2.6：外部质量保证程序对HER2染色的作用是什么？ 声明2.6：外部质量评定计划可提高乳腺癌HER2评分的准确性和可重复性。为了完成这些任务，外部质量评定程序正式包含免疫组化评分1+类别是有必要的。 问题2.7：哪些技术可改善乳腺癌HER2低表达的定量检测？ 声明2.7：与标准的免疫组化和原位杂交检测相比，正在研发的几种新技术可在较低范围内进行更定量和可重复的HER2检测。然而，在目前缺乏临床验证和/或实用性的情况下，尚无用于评定HER2低表达的替代技术可用于临床实践。 问题3.1：为了选择乳腺癌患者接受德曲妥珠单抗治疗，HER2低表达应根据最近的肿瘤活检确定，还是根据病程期间的任何肿瘤活检确定？ 声明3.1：德曲妥珠单抗治疗可根据原发肿瘤或转移后任何点的HER2低表达状态。如果整个病程仅HER2零表达状态，建议再次活检以重新评估HER2表达水平。 问题3.2：德曲妥珠单抗在临床上治疗HER2低表达激素受体阳性晚期乳腺癌的最佳指征是什么？ 声明3.2：HER2低表达（免疫组化1+或2+且原位杂交阴性）激素受体阳性晚期乳腺癌患者，接受过CDK4/6抑制剂治疗和至少一种化疗（或术前、术后化疗6个月内发生进展）并被认为内分泌难治，如果没有禁忌证，就是德曲妥珠单抗的候选者。在德曲妥珠单抗和戈沙妥珠单抗都可用的情况下，应优先考虑德曲妥珠单抗，因为对既往治疗较少的患者人群进行过研究。 问题3.3：德曲妥珠单抗治疗HER2低表达晚期三阴性乳腺癌的最佳指征是什么？ 声明3.3：对于HER2低表达晚期三阴性乳腺癌患者的治疗，现有证据更支持在德曲妥珠单抗之前给予戈沙妥珠单抗，因此应首先考虑戈沙妥珠单抗，而德曲妥珠单抗可在戈沙妥珠单抗之后考虑。 问题3.4：采用德曲妥珠单抗时，预防和治疗恶心呕吐的推荐意见是什么？ 声明3.4：对于接受德曲妥珠单抗的患者，建议采用包括5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和神经激肽-1受体拮抗剂的预防性止吐方案。 问题3.5：采用德曲妥珠单抗时，监测和治疗间质性肺病或肺炎的推荐意见是什么？ 声明3.5：对于接受德曲妥珠单抗的患者，建议每6～12周通过CT扫描对间质性肺病或肺炎进行常规监测。间质性肺病或肺炎的治疗应按照德曲妥珠单抗说明书以及相关学术文献包含的指南。 问题4.1：将来针对HER2低表达乳腺癌的临床试验是否应扩大入组HER2零表达肿瘤患者？ 声明4.1：HER2零表达乳腺癌患者应有指征参加德曲妥珠单抗和其他可能的新型HER2靶向抗体缀合药物的随机对照临床试验。HER2低表达乳腺癌试验应预先计划HER2零表达乳腺癌人群的疗效分析、充分有力的对照组和校正后亚组分析。 问题4.2：将来针对HER2低表达乳腺癌的抗HER2药物试验是否需要集中检测？ 声明4.2：在HER2低表达乳腺癌的关键临床试验设计中，应首选根据免疫组化的HER2低表达集中检测，尤其如果旨在支持HER2靶向新药的监管批准。当地评定也可接受，但是只能在严格的质量控制方案内进行，以确保根据经过验证的分析方法进行充分、可靠的检测，以便将试验结果外推到采用各种分析方法的真实环境。 问题4.3：是否应根据激素受体表达，为HER2低表达乳腺癌设计不同的试验？ 声明4.3：HER2低表达乳腺癌的临床试验应针对激素受体阳性和激素受体阴性（即三阴性）乳腺癌进行适当的检验，在特定临床试验背景下或作为适当分层人群的一部分，在强有力比较激素受体表达不同亚组来疗效的研究中。 Ann Oncol. 2023 Jun 1. IF: 51.769 ESMO Expert Consensus Statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Paolo Tarantino, Giuseppe Viale, Michael F. Press, Xichun Hu, Frederique Penault Llorca, Aditya Bardia, Anna Batistatou, Harold J. Burstein, Lisa A. Carey, Javier Cortes, Carsten Denkert, Véronique Diéras, William Jacot, Angelos K. Koutras, Annette Lebeau, Sibylle Loibl, Shanu Modi, Maria Fernanda Mosele, Elena Provenzano, Giancarlo Pruneri, Jorge S. Reis Filho, Federico Rojo, Roberto Salgado, Peter Schmid, Stuart J. Schnitt, Sara M. Tolaney, Dario Trapani, Anne Vincent-Salomon, Antonio C. Wolff, George Pentheroudakis, Fabrice André, Giuseppe Curigliano. Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA; Brigham and Women's Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; Shanghai Cancer Center, Fudan University, Shanghai, China; Norris Comprehensive Cancer Center, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA; Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina, Chapel Hill, NC, USA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; The Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore, MD, USA; University of Milan, Milan, Italy; European Institute of Oncology, IRCCS, Milan, Italy; Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy; Centre de Lutte Contre le Cancer Centre Jean PERRIN, Clermont-Ferrand, France; Centre Eugène Marquis, Rennes, France; Montpellier University, Montpellier, France; Institute Gustave Roussy, Villejuif, France; Institut Curie, PSL University, Paris, France; Gustave Roussy, Villejuif, France; University of Ioannina, Greece; University Hospital of Patras, Greece; International Breast Cancer Center (IBCC), Pangaea Oncology, Quironsalud Group, Madrid and Barcelona, Spain; Universidad Europea de Madrid, Madrid, Spain; IIS-Fundacion Jimenez Diaz University Hospital-CIBERONC, Madrid, Spain; Philipps-University Marburg and University Hospital Marburg (UKGM), Marburg, Germany; University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany; German Breast Group; Neu-Isenburg; Goethe University Frankfurt, Germany; Cambridge University NHS Foundation Trust and NIH Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK; Barts Cancer Institute, Queen Mary University London, London, UK; ZAS, Antwerp, Belgium; Peter Mac Callum Cancer Centre, Melbourne, Australia; European Society for Medical Oncology, Lugano, Switzerland. HER2-low breast cancer has recently emerged as a targetable subset of breast tumors, based on the evidence from clinical trials of novel anti-HER2 antibody-drug conjugates. This evolution has raised several biological and clinical questions, warranting the establishment of consensus to optimally treat patients with HER2-low breast tumors. Between 2022 and 2023, the European Society for Medical Oncology (ESMO) held a virtual consensus-building process focused on HER2-low breast cancer. The consensus included a multidisciplinary panel of 32 leading experts in the management of breast cancer from 9 different countries. The aim of the consensus was to develop statements on topics that are not covered in detail in the current ESMO Clinical Practice Guideline. The main topics identified for discussion were: (i) biology of HER2-low breast cancer; (ii) pathologic diagnosis of HER2-low breast cancer; (iii) clinical management of HER2-low metastatic breast cancer and (iv) clinical trial design for HER2-low breast cancer. The expert panel was divided into four working groups to address questions relating to one of the four topics outlined above. A review of the relevant scientific literature was conducted in advance. Consensus statements were developed by the working groups and then presented to the entire panel for further discussion and amendment before voting. This manuscript presents the developed statements, including findings from the expert panel discussions, expert opinion and a summary of evidence supporting each statement. KEYWORDS: Consensus, HER2-low, breast cancer, antibody-drug conjugates DOI: 10.1016/j.annonc.2023.05.008
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