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窦晓光 教授
引证本文 盛秋菊, 窦晓光. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗：从不断扩大治疗到全面治疗势在必行 [J] . 中华肝脏病杂志, 2023, 31(3) : 225-227. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230217-00064. 摘 要 对慢性乙型肝炎患者及时有效的抗病毒治疗，可以阻止或延缓疾病进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌。基于目前对疾病进展新的认识，以及肝功能检测异常值界定等的变化，抗病毒治疗的适应证在不断扩大，最终将实现只要病毒阳性都治疗。 慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持续感染引起的慢性进展性疾病，及时有效的抗病毒治疗，可以阻止或延缓疾病进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌[1]。目前，临床应用的抗病毒药物的疗效与机体的免疫状态和病毒载量有关，免疫清除期和低病毒载量患者的疗效更好。因此，各国指南均建议CHB患者要根据肝功能和病毒学指标，并结合患者年龄、家族史、疾病严重程度，来确定抗病毒治疗时机。然而，一些没有得到及时治疗的患者也可有疾病隐匿进展，甚至发展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌。因此，从临床角度出发，从不断扩大治疗适应证，到只要病毒阳性就全面治疗非常必要，而且势在必行。 扩大治疗和全面治疗的必要性 1．世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出了更高的消除病毒性肝炎的目标： 2022年第75届世界卫生大会通过了《2022 — 2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》决议，对2016年69届世界卫生大会通过的消除病毒性肝炎决议进行了修订。重申到2030年要将CHB和慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）的新发率下降90%，死亡率下降65%。其中明确要求，CHB发病人数从2020年的150万例（20/10万），到2025年降至85万例（11/10万）、2030年降至17万例（2/10万）；相关死亡人数从2020年的82万例（10/10万），到2025年降至53万例（7/10万）、2030年降至31万例（4/10万）。要实现WHO消除CHB公共危害的目标，新生儿全部接种乙型肝炎疫苗、HBV感染孕妇母婴全程阻断及血制品安全等预防措施，是降低新发HBV感染的重要保障。而要降低HBV相关死亡人数，必须从扩大筛查入手，提高诊断率，同时还要逐渐扩大治疗适应证，使更多患者得到及时有效的治疗。只有这样，才能阻止或延缓疾病进展，延长患者的生存期和提高生活质量，最终实现WHO消除病毒性肝炎的目标。 2．全人群筛查对于早期诊断和治疗至关重要： 慢性HBV感染者很多都是没有或仅有轻微的临床症状，导致患者不能及时就诊，延误诊断和治疗。其原因主要是HBV本身并不直接破坏肝细胞，而是机体免疫系统在清除病毒的同时会造成不同程度的肝组织炎症和纤维化。因此，慢性HBV感染者疾病进展隐匿，大多不会出现明显的临床表现，肝功能试验结果可能在正常范围内，诊断主要靠血清学和病毒学检测，否则就会延误诊断。同时肝脏本身又有较强的再生和代偿功能，只有严重的急性肝损伤或肝病中晚期，才会出现明显的临床表现和肝功能异常。再者，长期以来对CHB患者的歧视，使很多患者不愿意主动就诊，常规体检一般也不包括HBV血清学检测。因此，在人群开展HBV感染筛查对于早期诊断和治疗至关重要。 美国学者的研究结果显示，即使在像美国这样一般人群HBV流行率仅为0.24%的低流行国家，全人群筛查HBsAg也是早发现早诊断HBV感染最具成本效益的方法[2]。因此，2022年美国提出对成人普遍筛查HBV感染[3]。 我国2022年发表的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[4]也推荐对一般人群，特别是HBV高危人群，如人类免疫缺陷病毒感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物和抗丙型肝炎病毒药物治疗者等应进行HBsAg筛查，做到应筛尽筛。同时强调对HBsAg阳性者和正在接受抗病毒治疗的患者应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA（检测下限为10~20 IU/ml）。 总之，只有全面提高对HBV感染和疾病进展的认识、扩大筛查，才能早期诊断，确保患者得到及时有效的治疗。 扩大治疗和全面治疗的可行性 1．抑制病毒复制是所有疗效获益的基础： 越来越多的研究均证明如果没有及时有效的抗病毒治疗，CHB最终将发展为HBV相关的肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌。韩国学者分析了1995年以前出生的1 409 000例CHB患者抗病毒治疗的临床结局，结果显示，尽早抗病毒治疗可以明显降低HBV相关肝细胞癌和死亡的发生率，且具有明显的经济效益比[5]。因此，主张韩国要进一步简化治疗标准，做到应治尽治。 然而，由于目前指南或共识推荐的抗病毒治疗指征比较复杂，要求过于严格，使很多患者没有得到及时治疗。这些因不满足现有抗病毒治疗标准而没有治疗的患者，有相当一部分存在疾病隐匿进展。这些也都提醒我们，应该扩大抗病毒治疗的指征，特别是有疾病进展风险的患者。美国学者对54 942例有HBV检测数据的CHB患者进行分析，结果显示按照目前发表的各种指南，符合治疗的患者比例均比较低（5.6%~16.7%），要达到WHO提出的80%治疗率还有很大差距[6]。只要HBV DNA阳性就治疗，而不必考虑血清转氨酶水平是否升高，才可以使CHB患者的治疗率达到87.2%。因此，必须扩大和简化治疗标准，使更多的患者得到及时的抗病毒治疗。在2021版美国慢性HBV感染治疗流程中，建议治疗流程应进一步简化，针对现有的研究证据给出了一些推荐意见，特别是对于HBeAg阳性患者，包括HBV DNA阳性且丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）异常、ALT正常但年龄> 30~40岁或有肝硬化肝癌家族史者都应治疗；对于HBeAg阴性患者，低病毒水平（< 2 000 IU/ml）且ALT正常者即便没有治疗，但也需要密切监测[7]。 我国《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[4]也在2019版指南的基础上进一步扩大抗病毒治疗的适应证，包括对于血清HBV DNA阳性患者，降低了ALT干预阈值（男性30 U/L、女性19 U/L），同时强调有乙型肝炎肝硬化或肝细胞癌家族史及年龄> 30岁等因素都是启动抗病毒治疗应该考虑的。 相信未来CHB治疗标准会进一步简化（降低复杂性和异质性），最终实现只要HBV DNA阳性就治疗，使更多的慢性HBV感染者获益。 2．精准检测与高效安全的药物是扩大治疗的保障： 在众多HBV感染的临床检测指标中，HBV DNA是反映病毒复制水平最直接、最灵敏、最特异的指标，病毒载量与疾病进展密切相关。目前，采用的高灵敏度HBV DNA检测方法具有更低的检测下限（< 10~20 IU/ml）和更广的线性范围（10~109 IU/ml ）。特别是更低的检测下限，有助于及时发现低病毒血症的患者并给予及时治疗，同时也可以发现治疗效果不佳的患者并给予及时调整治疗策略。此外，HBsAg定量除了检测出HBV感染外，还能反映出机体免疫控制病毒的水平，将其与HBV DNA联合检测能更好地判断疾病所处的阶段、优化CHB治疗方案，使患者获益更多。 目前，一线口服抗病毒药物替诺福韦，包括富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）/富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）/艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide，TMF），不但抗病毒作用强且安全性好、耐药发生率低、价格合理、服用方便，且患者的依从性好，也为扩大治疗提供了保障。 总之，及时有效的抗病毒治疗，可以阻止或延缓CHB进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌，延长患者的生存期和提高患者的生活质量。随着对疾病的认识越来越深入及抗病毒药物有效性和安全性的不断提高，治疗标准将进一步简化（降低复杂性和异质性），相信我们会越来越接近只要病毒阳性就治（Treat all）的目标。 参考文献 [1]中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2019, 27(12): 938-961. . [2]ToyM, HuttonD, HarrisAM, et al. Cost-effectiveness of 1-time universal screening for chronic hepatitis B infection in adults in the United States[J]. Clin Infect Dis, 2022, 74(2): 210-217. [3]CohenC, MorarasK, JacksonM, et al. Letter to the editor: importance of universal screening for chronic hepatitis B infection in adults in the United States[J]. Hepatology, 2022, 75(4): 1062-1063. [4]中华医学会肝病学分会. 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(2): 131-136. [5]LimYS, AhnSH, ShimJJ, et al. Impact of expanding hepatitis B treatment guidelines: a modelling and economic impact analysis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2022, 56(3): 519-528. [6]MartinP, NguyenMH, DieterichDT, et al. Treatment algorithm for managing chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2021 Update[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(8): 1766-1775. [7]WongRJ, KaufmanHW, NilesJK, et al. Simplifying treatment criteria in chronic hepatitis B: reducing barriers to elimination[J]. Clin Infect Dis, 2022, 76(3): e791-800 |
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