转自：医药观澜

近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，葛兰素史克（GSK）已经启动了一项代号为B-Well 1的国际多中心3期研究中国部分，以期在慢性HBV感染受试者中评估bepirovirsen给药24周在“功能性治愈”方面的治疗效应。公开资料显示，bepirovirsen是一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，GSK公司曾在新闻稿中表示，其2b期临床试验积极数据已看到了“功能性治愈”乙肝的可能。

截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台官网

乙肝是由于乙肝病毒感染引起的肝脏疾病，慢性乙肝可能会进一步恶化，发展成肝硬化以及肝癌等疾病。虽然目前的疗法很难完全根治乙肝，但实现“功能性治愈”乙肝已成为很多科学家们追逐的目标。“功能性治愈”指的是虽然我们无法彻底将病毒清除出人体外，但通过治疗可以将其限制在非常低的水平，低到在血液中都无法被检测出的地步。研究人员也期望在如此低的水平之下，乙肝患者依靠自身的免疫力就能控制病情，而无需继续接受药物的治疗。

公开资料显示，bepirovirsen（GSK3228836）最初由Ionis Pharmaceuticals发现，并在2019年通过协议转为由GSK公司与Ionis公司共同开发。此前，该产品已被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，拟用于慢性乙型肝炎的治疗。

Bepirovirsen的特点在于，它就像锁和钥匙那样，能精准匹配乙肝病毒的RNA，并召唤肝细胞里的酶，摧毁来自乙肝的RNA，让它失去活性。这样一来，乙肝病毒就无法复制，也不能产生乙肝病毒抗原。此外，这种药物还能进一步刺激人体免疫系统，协助其消灭血液中的乙肝病毒。换句话说，bepirovirsen可以双管齐下，一方面抑制乙肝病毒的复制，一方面促进免疫系统对乙肝病毒的攻击，减少乙肝慢性感染。

根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，此次GSK公司启动的是一项3期、多中心、随机、双盲研究，针对核苷（酸）类似物经治的乙肝表面抗原（HBsAg）阴性慢性乙型肝炎病毒感染受试者，旨在确认bepirovirsen 300毫克每周一次持续给药24周（含负荷剂量）相较于安慰剂组的有效性、安全性、PK特征以及HBsAg抑制的持久性。该试验中国部分主要研究者为南方医科大学南方医院侯金林医生，计划在中国入组107人。

在海外，bepirovirsen已在2b期临床试验中获得积极结果，展现了“功能性治愈乙肝”的潜力。在这项试验中，总计457名慢性乙肝患者接受了不同剂量的bepirovirsen的治疗，他们中大约一半同时在接受核苷/核苷酸类似物（NA）治疗，另一半没有接受NA治疗。此前发布的中期结果显示，接受300毫克bepirovirsen治疗24周后，大约有26%~29%的患者的乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平都低于可检测的最低水平。

为期24周的随访观察显示，停药24周后，曾经接受300毫克bepirovirsen治疗24周的患者中，9%~10%的患者仍然维持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平检测不到的状态。进一步分析发现，在这些停药24周仍然维持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平检测不到的患者中，一半患者能够产生抗乙肝蛋白抗体，显示患者的免疫系统被激活。

这项研究的详细结果已经发布在医学期刊《新英格兰医学杂志》上。GSK公司曾在新闻稿指出，这些结果提供了bepirovirsen作为单药疗法或与核苷/核苷酸类似物（NA）联用，达成“功能性治愈”的早期信号。

参考资料：

[1]中国药物临床试验登记与信息公示平台. Retrieved Apr 17， 2023, from /clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

[2] Positive data for bepirovirsen from B-Clear phase IIb trial presented at American Association for the Study of Liver Diseases’ Meeting with simultaneous publication in the New England Journal of Medicine. Retrieved November 8, 2022, from /en-gb/media/press-releases/positive-data-for-bepirovirsen-from-b-clear-phase-iib-trial/

[3] GSK presents promising new data for bepirovirsen, an investigational treatment for chronic hepatitis B, Retrieved June 27, 2022, from /en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/

[4] Yuen et al., (2022). Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2210027