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第一作者：Zhao Wu 通讯作者：Guangbin Dong 通讯单位：University of Chicago，USA DOI: 10.1126/science.abl7854 目前为止，在给定的分子支架内选择性地迁移羰基氧，特别是迁移到相邻的碳原子，仍然是一个挑战。本文报道了一个简单的一锅法或者两锅法方案，将酮转位到邻近的碳。该方法首先将酮转化为相应的三氟烯酸烯基，然后在双功能氢和氮供体的催化下，进行钯和降冰片烯催化的区域选择性α-胺化和异丙醇加氢。由此产生的转位烯胺中间体随后可被水解，生成1,2-羰基迁移产物。这种方法允许通过后期功能化快速获得不寻常的生物活性类似物。羰基1,2-转位。羰基在化合物中的特定位置会强烈影响该化合物的生物和物理性质，以及其作为合成中间体的战略用途。例如，将C3-OH转移到熊果酸中相邻的C2位置（图1A）导致抑制糖原磷酸化酶的效力提高13倍。从合成计划的角度来看，高效的羰基1,2-转位方法还可以通过允许与更易接近的底物进行战略性键断开来简化复杂目标分子的构建；例如，cascarillone和lycoraminone的全合成将通过更有效的羰基1,2-迁移策略进行优化（图1B）。目前，羰基1,2的转位是一个艰难的过程(图1C)。鉴于羰基化合物易于形成烯基磺酸盐（如三氟磺酸钠），作者设想开发三氟磺酸钠介导的a-氨基化过程以获得转位烯胺中间体，该中间体可进行原位水解以生成羰基1,2-迁移产物（图1D）。钯/NBE催化三氟烯基胺化反应的机理考虑。为了通过钯/NBE催化实现三氟烯烃的α-胺化和异丙醇加氢，必须解决两个主要挑战(图2)。首先，在与Pd(0)氧化添加和最终生成的烯基-Pd(II)迁移插入NBE后，以避免产生副产物B(已知的主要竞争途径)的3-外三角环化，NBE共催化剂必须有一个刚性取代基，如C2位置的酰胺基团(与Pd结合的碳)，以强烈促进关键烯基降冰片基钯环(ANP)的形成。第二，即使C-H胺化确实发生，所产生的烯胺部分将通过氮孤对电子或富电子p键与Pd(II)强烈配合，与碳基亲电试剂的类似反应相反。因此，NBE(β-碳消除步骤)的挤压会更加困难，这可能会产生副产物D。图2 钯/NBE催化三氟烯基胺化反应的挑战和机理考虑。底物拓展。在优化的条件下，作者进一步考察了羰基1,2-转位反应的范围。一系列在脂肪族（5和6）和芳香族（8到12和14）环上都带有取代基的A-四酮衍生物通过一锅法以良好的产率提供了所需的β-四酮。通过共轭加成克服β-约束。由于有利的烯醇化过程，β-取代环己酮转化为γ-取代类似物很简单;然而，羰基向另一个方向迁移并形成α-取代的产物将会更加困难，因为相应的动力学不利烯醇酯通常生成得率低，选择性差(图4A)。此外，在所需的三氟烯基中存在β取代基会阻碍C-H钯化步骤，类似于在芳香底物中观察到的间位约束。因此，实现这种β到α的转变是困难的。受到这一挑战的刺激，作者构思了一种基于烯酮的替代策略(图4B)。将烷基亲核试剂与环己酮底物共轭加成，然后用Comins试剂猝灭，以中等到良好的产率生成所需的三氟烯基化合物。由于酮的直接不对称非烯丙基a-烷基化仍然具有挑战性，因此该策略对于制备富含对映体的α-烷基化酮特别有用。例如，通过利用完善的对映选择性共轭烷基加成，利用酮1,2-迁移策略以优异的对映选择性获得α-乙基化酮43（图4C）。应用。最后，探索了该方法的综合应用(图5)。通过原位捕获硅基烯醇醚中间体作为相应的三氟乙烯基酯，可以高效地获得具有逆区域选择性的Diels-Alder产物（位于C3位置的吸电子基团）（图5A）。除了质子，其他亲电试剂也可用来捕获烯胺中间体。例如，烷基化酮1,2-迁移是通过使用溴化烯丙基作为亲电试剂生成IPSO C-C键形成产物(46)(图5B)。此外，不对称共轭加成和随后的羰基1,2-迁移可以以对映选择性方式引入γ-立体中心。这一方法以不对称合成食欲素受体拮抗剂为例，该拮抗剂先前通过手性拆分方法制备（图5C）。反式十氢萘酮54是pallescensina全合成过程中的关键中间体，之前由Wieland-Miescher酮分八步合成，总收率为21%（图5E），本文通过三步法，收率达到32%。https://www./doi/10.1126/science.abl7854
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