ASCO 2023丨孙涛教授：不受高龄所限，T-DXd在65岁以上HER2阳性晚期乳腺癌患者中同样安全有效

温医一院刘海光 2023-06-07 发布于浙江

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编者按：随着人口老龄化的加剧，全球老年乳腺癌的发病率逐年增加^[1]，同时这一群体伴发疾病相对复杂，身体情况较差，往往无法完成规范的系统治疗，死亡风险高，生存获益急需得到进一步提升。基于DESTINY-Breast03研究的卓越疗效^[2]，新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（商品名：优赫得,DS8201）奠定了国内外晚期二线标准治疗地位，2023年2月21日在中国大陆地区获批用于HER2阳性晚期二线乳腺癌患者。但T-DXd应用于老年乳腺癌患者中疗效与安全性尚不清楚。2023年ASCO大会的一项口头摘要，报告了DESTINY-Breast01-03系列研究中T-DXd年龄特异性的有效性与汇总安全性分析^[3]，结果显示T-DXd在≥65岁老年乳腺癌患者中具有良好的风险获益比，安全性可接受、可管理，可作为老年乳腺癌患者一种有效的治疗选择。《肿瘤瞭望》特别邀请辽宁省肿瘤医院孙涛教授，针对本项研究以及老年HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗获益进行深入点评。

老年乳腺癌：亟待关注与解决的临床未满足的需求

老年乳腺癌患者与年轻患者相比不仅是年龄差异，在病理特征、生物学表现和治疗上都与年轻患者存在一定差异，也造成了老年乳腺癌患者临床治疗的困境。

一、老年乳腺癌患者人群常合并基础病，例如心脑血管疾病、呼吸系统疾病、糖尿病等合并症，严重影响乳腺癌患者预后，且代谢能力差，对手术、放化疗的耐受度更低，治疗中出现感染、心血管不良事件等相关并发症风险更高。

二、老年乳腺癌往往存在治疗不足，以及安全性、依从性较差的问题。老年乳腺癌的诊疗依据缺乏一类证据，现有临床研究很少纳入老年患者，多数建立在回顾性研究的基础上，且是一般年龄人群的证据的扩展应用，老年患者临床数据缺乏代表性。临床专家也关注到老年患者的特殊性，因此NCCN老年肿瘤临床实践指南（2023.V1）及《中国老年乳腺癌诊疗专家共识（2023 版）》相继更新，以期为老年乳腺癌患者提供更多临床可行的诊疗选择。

尽管在既往抗HER2治疗临床研究中老年患者占HER2阳性乳腺癌比例不高,但这一群体伴发疾病相对复杂，身体情况较差，往往无法完成规范的系统治疗，既往研究显示HER2阳性mBC的老年患者的疗效和安全性结果往往较差。EMILIA研究中，虽然年龄分层并不是预设的亚组分析，但在入组的991例患者中，113例(11.4%)为65-74岁，25例(2.5%)为75岁及以上；在不同年龄组mPFS的 HR结果：全人群为0.66，65-74岁为0.88，75岁及以上为3.51。因此，老年乳腺癌的未满足的治疗需求亟待关注与解决。HER2阳性乳腺癌在DESTINY-Breast03研究公布后，整体生存获益带来了显著提高。主要终点T-DXd组mPFS达到了28.8个月，刷新了二线治疗甚至所有HER2阳性晚期乳腺癌治疗的mPFS数据高度，相较于T-DM1，mPFS延长了近4倍，且无论是否接受过帕妥珠单抗治疗、内脏转移与否、激素受体状态等，T-DXd在各亚组均具有一致的获益。另外T-DXd组近乎80%的客观缓解率（ORR 78.5%）较T-DM1组的34.2%超过2倍，差异显著，并且有21.1%的患者达到疾病完全缓解，整体安全性良好，改变了HER2阳性晚期患者的治疗格局。那么T-DXd能否同样带给老年HER2阳性乳腺癌患者生存的提升？

ASCO 2023 汇总分析：T-DXd在≥65岁老年患者中具有良好的风险获益比

DB01(数据截至2021年3月26日)和DB02 (数据截至2022年6月30日)研究纳入恩美曲妥珠单抗(T-DM1)治疗后疾病进展的患者；DB02将T-DXd与医生选择的化疗进行了比较。DB03 (数据截至2022年7月25日)纳入既往接受曲妥珠单抗和紫杉类治疗的患者，随机接受T-DXd或T-DM1治疗。研究设计见图1。

图1. 研究设计

患者基线特征（见表1、表1续）中，大多数接受T-DXd治疗的患者（99.6%的＜65岁者、99.4%的≥65岁者、100%的≥75岁者）为女性。每个年龄组中，约一半受试者接受复发性BC治疗，约四分之一接受新发mBC治疗。与老年患者（≥65者47.8%；≥75岁者41.2%)相比，＜65岁者具有更好的活动状态（ECOG评分：0，59.3%)。老年患者ECOG评分为1的比例更高 (≥65岁者52.2%；≥75岁者58.8%)，＜65岁者ECOG评分为1的比例仅占40.3%^[3]。在T-DXd治疗组＜65岁、≥65岁、≥75岁人群中基线有内脏转移患者比例分别为80.4%、78.1%和67.6%；脑转移患者比例分别为25%、19.7%和17.6%。合并症方面，血管疾病、高血压和轻度肾功能损害在≥65岁患者人群中发生比例较高（表2）。

表1.基线特征

表1续. 基线特征

表2.病史与合并症

在疗效方面，基线时，DB 01-03研究中分别有44(23.9%)、85(20.9%)和49例(18.8%)≥65岁的患者接受了T-DXd。数据截止时，＜65岁与≥65岁的患者T-DXd中位持续治疗时间分别为13.1和12.4个月。≥65岁和< 65岁的患者接受T-DXd治疗的疗效大致相似。其中DB03研究中，≥65岁者中位无进展生存期（PFS）高达25.1个月（95%CI：14.1-37.3）；DB01研究中，≥65岁者中位总生存期（OS）高达30.9个月（图2）。

图2. T-DXd疗效结果

安全性方面，任何级别的治疗期间发生的不良事件（TEAE）、≥3级TEAE和严重不良事件在＜65岁患者中分别为99.6%、53.6%和24.3%；在≥65岁患者中分别为100%、65.5%和32.2%。在＜65岁和≥65岁的患者中，分别有125例（18.7%）和45例（25.4%）TEAE与T-DXd停药相关。

无论接受何种治疗，< 65岁和≥65岁年龄组之间的相对剂量强度相似。

图3.相对剂量强度

在大家关注的药物相关间质性肺病（ILD）与肺炎方面，整体上，≥65岁的患者判定的ILD/肺炎发生率高于< 65岁的患者（17.5% vs 11.8%）；大多数药物相关ILD/肺炎为低级别。

图4.整体安全性结果

整体上，在主要疗效数据（PFS及OS）上，< 65岁和≥65岁的患者的获益整体一致，说明高龄不影响T-DXd的生存获益。安全性方面，T-DXd在老年人群中未见新的安全性信号，大多数为1-2级，可通过有效管理缓解。这项汇总分析的结果进一步证明，T-DXd在≥65岁老年患者中具有良好的风险获益比，T-DXd是≥65岁乳腺癌患者的有效治疗选择。

小结与展望

基于老年肿瘤患者的特征，NCCN老年肿瘤临床实践指南（2023.V1）指出，应评估在预期寿命缩短和压力耐受性下降的人群中，治疗的预期获益是否大于风险；此外，高龄本身不应是妨碍有效癌症治疗的唯一标准，应根据疾病的性质、患者的生理状态及患者个人偏好进行个性化治疗，使患者得到生活质量的改善与生存获益。本次公布的DESTINY-Breast01-03汇总分析结果，进一步证明T-DXd在≥65岁老年患者中具有良好的风险获益比，显示出T-DXd的疗效与安全性不受65岁老龄分界线的限制，也验证了NCCN老年肿瘤指南的治疗观点。

基于突破性的疗效，T-DXd改写ESMO、NCCN、CSCO等权威指南，成为国内外HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的首选方案。随着T-DXd在中国获批用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，期待T-DXd会为中国乳腺癌患者特别是老年人群带来更大获益。

▌参考文献

1. Héry C, Ferlay J, Boniol M and Autier P. Quantification of changes in breast cancer incidence and mortality since 1990 in 35 countries with Caucasian-majority populations. Ann Oncol 2008; 19: 1187-94.

2. Cortes et al. N Engl J Med 2022

3. An age-specific pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast01, -02, and-03.Oral Abstract Session. 1006 ASCO 2023