早读 | 唑来膦酸的不良反应及应对方法（上）：颌骨骨坏死、急性发热

关于唑来膦酸在骨科的临床应用，笔者已介绍了五期：早读 | 盘点唑来膦酸在骨科围术期的临床应用（2月23日）；早读 | 唑来膦酸治疗骨质疏松有哪些特殊的联合用药方案？（3月3日）；早读 | 盘点唑来膦酸防治骨质疏松的临床应用（4月15日）；早读 | 盘点唑来膦酸在肿瘤骨转移治疗中的应用（上篇）（5月5日）；早读 | 盘点唑来膦酸在肿瘤骨转移治疗中的应用（下篇）（5月12日）。

以上内容充分展示了唑来膦酸在骨科的广泛应用。但是，是药三分毒，唑来膦酸也不例外，也有不少不良反应，有些甚至是比较严重的不良反应。接下来，笔者将分三篇详细介绍一下唑来膦酸的不良反应及应对方法。临床医生在应用唑来膦酸治疗前必须熟悉其不良反应及应对方法，这样才能确保临床用药的安全和有效。

导 读

一、颌骨骨坏死

颌骨骨坏死（ONJ）是唑来膦酸的罕见不良反应，发病初期仅表现为疼痛、感觉异常、麻木等非特异性症状，继而可演变为骨坏死或骨暴露，晚期可导致病理性骨折或口外瘘道等^[1]。

2003年唑来膦酸首次被报道在肿瘤患者中发生了多例ONJ。2008年，美国和加拿大先后指出包括唑来膦酸在内的双膦酸盐与ONJ存在关联性。欧洲药品管理局评估认为：口腔卫生情况不佳，侵入性的牙科操作，合并使用化疗药、皮质激素、抗血管生成药或接受头颈部放疗等是ONJ的危险因素，晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤等肿瘤患者的ONJ风险更高；英国药品和健康产品管理局提出：唑来膦酸是ONJ风险最高的双膦酸盐^[2]。

我国国家药品不良反应监测系统自2004年1月1日至2021年6月30日共收到的唑来膦酸致ONJ不良反应报告73份[3]，其中90.41%为严重报告。2份信息缺失，其余71份中，94.37%（67/71）为肿瘤用药，5.63%（4/71）为骨质疏松症用药。肿瘤报告以中老年女性为主，44.78% 的原发肿瘤为乳腺癌，59.70%有合并治疗，41.79%有牙科手术史，52.24%的ONJ转归为痊愈或好转。4份骨质疏松症报告均为有牙科手术史的老年女性。

分析认为，我国唑来膦酸致ONJ报告较为罕见，但多为严重报告。肿瘤患者多于骨质疏松症患者，牙科手术史是需要重视的危险因素。

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 ONJ的预防

因为唑来膦酸相关颌骨骨坏死主要发生在成年癌症患者中，大多数患者还同时接受了化疗和皮质激素的治疗，多数患者均曾经接受过牙科疾病的治疗（如拔牙），而且多数病例还有局部感染（包括骨髓炎）的体征，所以对于同时伴有危险因素（如癌症、化疗、皮质激素、抗血管生成药物、口腔卫生不良）的患者在使用双膦酸盐类药物之前，应当考虑对其进行预防牙科并发症的牙齿检查。

除非临床急需，口腔开放性软组织损伤未愈合的患者，应暂缓用药或暂缓开始新疗程。

用药期间患者应注意保持口腔卫生情况良好，尽量避免应用侵入性的牙科治疗操作。用药期间如确需牙科治疗操作，患者应主动告知牙科医生唑来膦酸的用药史。对于在使用双膦酸盐类药物治疗期间已出现颌骨骨坏死的患者，如果进行牙科手术可能会使患者的病情恶化。目前还没有数据可以说明停用双膦酸盐类药物就可以降低颌骨骨坏死的危险性，但可考虑暂时停药以待其他危险因素情况好转。

医生需根据每个患者个体的获益风险评估情况决定是否使用唑来膦酸。评估患者发生颌骨骨坏死的风险时应考虑如下危险因素：双膦酸盐类药物的药效（药效强者风险高）、给药方式（静脉给药方式风险高）和累积暴露剂量；

在癌症患者，部分癌种（晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤）风险更高；伴随感染、贫血、凝血障碍，以及吸烟者；有牙科疾病史，口腔卫生不良，牙周疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、种牙），假牙安装不当；合并使用化疗药物、抗血管生成药物、皮质激素以及接受头颈部放疗^[4]。

使用唑来膦酸期间，患者如出现牙齿松动、疼痛、肿胀、难以愈合的口腔溃疡及分泌物，应立即引起医生重视。唑来膦酸与抗血管生成药物合用时应谨慎，因为在合用这些药物治疗的患者中观察到颌骨骨坏死的发生率增加。

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ONJ的治疗

目前，国际上针对药物性颌骨坏死尚无有效的治疗方法，主要以减轻患者症状及控制感染为目的。治疗措施包括保守非手术治疗及创伤性手术治疗。

传统的保守治疗方法只能部分缓解及减轻患者症状，而采用手术切除的方法，由于坏死骨边界不明确，甚至整个颌骨都可能受累及，切除范围达正常骨组织边界通常难以实现，且因为考虑到抗骨吸收类药物对周围软组织的毒副作用，缝合创面愈合困难，术后常效果欠佳，甚至术后再次出现死骨暴露。

近年临床及科研工作者发现，特立帕肽能促进局部骨质缺失及骨折部位新骨形成。大量动物实验表明，特立帕肽在颅颌面部骨的发育及改建过程中发挥重要作用，因此该药在口腔颌面部骨再生中可能有很好的应用前景。

2007年临床个案报道提出特立帕肽在治疗药物性颌骨坏死中取得良好疗效，随后相继增多的个案报道证实该药在颌骨坏死治疗中的作用^[5]。2010年发表的一篇临床研究报道提出，特立帕肽能有效促进牙周组织再生，促进牙槽骨组织形成。

特立帕肽作为甲状旁腺激素的活性片段能促进药物性骨坏死患者坏死骨周围骨组织改建并且加速创面愈合，该药参与骨组织更新及代谢，主要是通过促进成骨细胞成骨分化，抑制成骨细胞凋亡及促进骨衬细胞分泌细胞外基质而发挥作用。其能与细胞表面甲状旁腺激素受体结合，通过激活G 蛋白，进一步诱导细胞通路下游的相关信号分子活化，发挥相应功能^[6]。

二、急性发热

临床应用发现，唑来膦酸极易引起急性发热等不良反应。我国一项多中心临床研究显示首次静脉滴注唑来膦酸后7d内内有28. 65％患者出现发热^[7]。而发生急性发热等不良反应的患者中30％拒绝次年输注^[8]，严重影响抗骨质疏松治疗。

目前多研究表明，静脉滴注唑来膦酸后出现急性发热是多因素导致的结果。既往服用双膦酸盐等抗骨质疏松药物可减少唑来膦酸静脉滴注后急性发热的发生率，分析原因可能与机体对药物免疫记忆有关^[9]。

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急性发热的预防

研究发现，女性、首次使用、未充分水化、无双膦酸盐药物服用史、无非甾体抗炎药应用是静脉滴注唑来膦酸后急性发热的危险因素。对于老年女性，急性发热风险高于男性，临床应加以重视并提前干预。

研究报道称急性发热与患者体内γδT淋巴细胞激活有关^[10]，连续应用双膦酸盐药物可导致 γδT淋巴细胞耗竭，从而减少发热等不良反应^[11]；因此，Coleman等^[12]建议在静脉使用唑来膦酸前先口服双膦酸盐药物，可明显减少急性期发热反应。

研究通过滴注0. 9％（质量分数）氯化钠注射液或饮用大量液体而充分水化，使TNF-α、 IL-6、IFN-γ等细胞因子浓度明显降低，减弱细胞因子所形成的发热级联反应，明显减少了急性发热反应^[13]；同时水化治疗也可以增加肾脏循环血流量，加快肾脏代谢物的排泄，降低代谢物在体内的浓度，从而减轻药物不良反应。

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急性发热的治疗

临床首次静脉滴注唑来膦酸后发生急性发热较为常见，但大多为一过性，对症处理可有效缓解。研究表明非甾体抗炎药是保护因素，机制很可能是通过减少IL-6和 IFN-γ等炎性因子而发挥作用，达到抗炎、解热等作用^[14]。对急性发热的处理以对症治疗为主，充分水化及非甾体抗炎药应用可缓解唑来膦酸引起的急性发热。

有研究认为口服对乙酰氨基酚或布洛芬等传统解热镇痛消炎药能够有效地缓解静脉输注唑来膦酸后出现的流感样症状^[15]。但传统解热镇痛药往往有较明显的胃肠道损伤。塞来昔布作为新一代非甾体抗炎镇痛药，通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)来抑制前列腺素生成，达到抗炎症、镇痛的效果，由于它不会抑制具有胃肠道保护作用的生理酶-环氧化酶-1(COX-1)，其胃肠道不良反应风险明显低于传统解热镇痛药。临床研究显示^[16]，塞来昔布能够有效降低唑来膦酸引起的发热等不良反应发生率，达到抗炎、退热、镇痛和减少胃肠道反应的作用。

具体用法是：分别于静脉滴注唑来膦酸前1h、输注后12h后各口服塞来昔布胶囊200mg。

另有临床研究表明^[17]，绝经后女性骨质疏松症患者在静脉输注唑来膦酸注射液当时、当晚、次日晚各服塞来昔布200mg，代替传统解热药物，对唑来膦酸引起的发热等不良反应有防治作用。

参考文献

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[3] 熊玮仪，任经天.全国唑来膦酸致颌骨骨坏死不良反应监测数据分析[J].中国药物警戒，2022，19（6）：641-644,653.

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[14] Anastasilakis AD， Polyzos SA， Makras P， et al. Acute phase respons

作者简介

常怡勇，河南省周口市第一人民医院药学部 副主任药师 执业药师，丁香园用药助手公众号优秀科普作者，自我药疗杂志(北京)特约撰稿人，赛柏蓝《基层医声公社》等多家医药科普公众号特约撰稿人，多家医药科普公众号特约审稿专家,河南省中医文化建设与科学普及分会常务委员，周口市医学会医疗事故技术鉴定专家，河南省中医药科普工作先进个人。个人公众号：《药聊斋》。《药聊斋》聊医论药，宣传合理用药知识，疾病防治方法，促进公众健康！