【原】【文献快递】可切除脑转移瘤患者术前立体定向放射外科治疗后的进展和毒性作用的危险因素

ICON伽玛刀 2023-06-12 发布于上海

展开全文

《JAMA Oncology》杂志 2023年6月8日在线发表美国北卡的Roshan S Prabhu , Tobi Akinyelu , Zachary K Vaslow, 和澳大利亚的Neda Haghighi 等撰写的《可切除脑转移瘤患者术前立体定向放射外科治疗后的进展和毒性作用的危险因素。Risk Factors for Progression and Toxic Effects After Preoperative Stereotactic Radiosurgery for Patients With Resected Brain Metastases》（doi: 10.1001/jamaoncol.2023.1629.）。

重要性:

对于可切除的脑转移瘤(BMs)，术前立体定向放射外科(SRS)已被证明是替代术后SRS的可行的方法，在放射副反应(AREs)和脑膜疾病(MD)方面具有潜在益处。但目前缺乏成熟的大队列多中心数据。

目的:

评估大型国际多中心队列(脑转移瘤术前放射外科治疗- PROPS - BM)的术前SRS疗效及预后影响因素。

术后立体定向放射外科(SRS)是脑转移瘤切除术后患者公认的标准治疗，两项随机三期临床试验表明，与单纯全切除术(GTR)相比，SRS改善了瘤腔局部控制，并且与术后全脑放疗(WBRT)相比，SRS延长了患者的无认知恶化生存期。术前SRS治疗是术后SRS治疗的替代方案，并且已被证明与术后SRS治疗相比，在未受累脑组织辐射暴露、放射副反应(ARE)风险和脑膜疾病(MD)发生方面具有潜在优势。通常需要将边缘扩大1 - 2mm至健康脑组织，以降低地理位置缺失的风险。此外，在上述两项针对边缘为1 - 2mm的手术瘤腔的术后SRS 3期试验中，对于构成术后体积的因素，目前尚未达成共识。但已发表的勾画指南建议额外包括整个手术通道，并沿骨瓣外扩1 - 10 mm。

术前放射外科治疗脑转移瘤(PROPS-BM)合作研究是一项国际多中心队列研究，研究数据来源于回顾性和前瞻性注册研究。

本研究的目的是在一个扩大的多中心队列中确定术前SRS治疗后局部和MD进展以及毒性作用的危险因素。

设计、设置和参与者:

这项多中心队列研究纳入了来自8家机构的实体癌脑转移患者，其中至少1个病灶接受了术前SRS和计划的切除术。允许对同步完整脑转移瘤进行放射外科治疗。排除标准包括既往接受过或计划接受全脑放疗，且未进行头颅影像学随访。患者在2005—2021年接受治疗，其中大多数在2017—2021年接受治疗。

我们从独立的机构审查委员会批准的回顾性或前瞻性数据库中纳入了来自8家机构的接受术前SRS并计划行手术切除的患者记录。由于数据库的回顾性性质，患者同意被豁免，或者根据各机构的方案和机构审查委员会的决定获得患者同意。

本研究纳入了至少有1个病灶在术前接受了SRS治疗并按计划接受了切除术的实体癌脑转移患者。本试验允许对其他同步完整脑转移瘤进行立体定向放射外科治疗。排除标准包括经典的辐射敏感或非实体癌症(如生殖细胞瘤、小细胞癌、淋巴瘤)、计划接受WBRT和/或除术后即刻影像学检查外无头颅影像学随访。手术切除和术前SRS由各中心做出决定。需要立即或紧急手术减压的患者接受了初次切除，并考虑发生术后SRS的，不纳入本研究队列。

暴露方式:

术前SRS中位剂量为15 Gy，1次分割或24 Gy，3次分割，中位时间为术前2(1- 4)天。

患者选择以及术前SRS剂量、技术和时机的详细信息之前已经发表SRS剂量、分割、计划靶体积(PTV)外扩范围以及术前SRS与计划手术之间的间隔均根据个体机构的方案进行，而不是集中授权的（The SRS dose, fractionation, and size of planning target volume (PTV) margin expansion and interval between preoperative SRS and planned surgery were as per individual institutional protocol and not centrallymandated）。一般而言，根据之前发表的术前SRS研究，与标准RTOG 90-05剂量相比，单次术前SRS剂量降低了10% - 20% 。在术前颅脑增强磁共振成像(MRI)上勾画要切除的病变，并定义为大体肿瘤体积(GTV)。术后随访按照机构的惯例进行，但一般而言，在切除术后6 - 12周时，通过临床检查和脑部MRI(有或无对比剂)对患者进行评估。此后每3 - 4个月对患者进行定期临床检查和MRI脑成像随访。

主要观察指标:

主要观察指标为瘤腔内局部复发(LR)、MD、ARE和总体生存(OS)，并对与这些结果相关的预后因素进行多变量分析。

结果:

研究队列包括404例患者(214例女性[53%];中位年龄[IQR]为60.6(54.0 ~ 69.6)岁)，共切除416个指示性病灶（ index lesions）。2年瘤腔内LR率为13.7%。全身疾病状态、切除程度、SRS分割、手术类型(分块vs整块)和原发肿瘤类型与瘤腔内LR风险相关。2年MD发生率为5.8%，切除程度、原发肿瘤类型和后颅窝位置与MD风险相关。2年的任意级别ARE率为7.4%，靶边缘扩展大于1 mm和原发黑色素瘤与ARE风险相关。中位OS为17.2个月(95% CI, 14.1 - 21.3个月)，其中全身疾病状态、切除程度和原发肿瘤类型是与OS最强相关的预后因素。

讨论：

PROPS-BM组之前发表的一篇论文包括来自5个医疗机构的242例患者的253个术前SRS治疗的指标病灶。目前的队列包含了更多的患者-年随访，来自8家医疗机构的404例患者(416处已治疗的指标病变)。更大的患者人群和更多的事件数量使得我们能够更详细地分析术前接受SRS治疗的患者的颅内结局、毒性作用和生存期的预后因素。

研究结果发现2年瘤腔LR率约为14%。与已发表的术后单次分割SRS治疗后22%- 39%的瘤腔LR发生率和术后分次分割SRS治疗后约25%的瘤腔LR发生率相比，这一结果具有优势。活动性全身性疾病与较低的瘤腔LR风险相关，可能是由于该患者人群的竞争死亡风险增加。新发现的术前SRS治疗后瘤腔LR的预后因素包括单次与分次SRS、手术方式和胃肠道原发。考虑到该变量的高缺失/未知数据率，应谨慎解读与手术类型的关联。与单次SRS相比，术前SRS分次(主要为3次)与较低的瘤腔LR风险相关。单次分割中位剂量为15 Gy时，生物效应剂量为37.5 Gy, 3次分割中位剂量为24 Gy时，生物效应剂量为43.2 Gy。分割对术前SRS治疗的影响是一个正在进行的研究领域，将在未来的研究中更详细地报告。

MD的发生率仍然较低，2年发生率为5.8%。这优于直接手术和术后SRS，而根据最近的多中心研究，术后SRS的MD发生率约为16% - 21%。大多数MD为经典型，这与术后SRS中以结节型MD为主的模式不同。这一发现提示，术前SRS可能通过在手术切除时的手术扰动之前对细胞进行杀灭，从而将结节性MD的风险降至最低。MD的多变量分析表明，切除程度、原发肿瘤类型(乳腺、黑色素瘤和其他)和后颅窝位置是预后因素。其中一些因素(如乳腺组织学和后颅窝位置)与之前报道的术后MD和术后SRS的预后因素重叠。

术前SRS治疗后的AREs发生率也较低，有症状的AREs发生率为5%。我们发现PTV外扩> 1 mm和原发黑色素瘤是ARE的危险因素。PTV外扩增加使更大体积的健康脑组织暴露于高剂量RT，并与放射性坏死风险增加相关。合并黑色素瘤的ARE风险较高可能是由于该患者人群中免疫治疗和/或靶向治疗的使用增多，而免疫治疗和/或靶向治疗的使用可能与ARE发生率增加相关。在该队列中，与术前SRS相比，我们无法获得关于具体类型或全身性治疗时间的数据，从而能够进一步研究这一点。

目前有2项术前与术后SRS的三期随机试验正在进行。MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas)正在进行一项单中心3期试验，主要终点是1年柔脑膜无病变率(NCT03741673)。NRG BN012试验(NCT05438212)是一项多中心3期试验，主要复合终点为瘤腔LR、ARE或结节性ARMD。本研究的统计学功效足以检测出1年复合终点从术后SRS组的40%降低至术前SRS组的27%(风险比，0.57)。在本研究中，我们发现术前SRS治疗后的1年复合终点发生率为18.5%。接受单次术前SRS(即NRG BN012试验中使用的分割方式)的患者(328例)的1年复合终点发生率为19.4%。我们热切等待这些试验的招募、完成和报告。

结论和实用性:

在本队列研究中，术前SRS治疗后瘤腔LR、ARE和MD的发生率明显较低。一些肿瘤和治疗因素与术前SRS治疗后瘤腔LR、ARE、MD和OS的风险相关。一项比较术前与术后SRS治疗的3期随机临床试验(NRG BN012)已经开始招募(NCT05438212)。

这项国际多中心队列研究纳入了术前接受SRS治疗的患者。瘤腔LR、任何级别或有症状的ARE和MD的显示率明显较低。我们确定了几个与术前SRS治疗后瘤腔LR、ARE、MD和OS风险相关的肿瘤和治疗因素。手术切除程度是多种结局的强预后因素，术前SRS治疗后尽量减少次全切除术的可能性可能与改善结局包括OS相关。术前分割SRS治疗可能与改善瘤腔LR有关，这将是进一步研究的主题。PTV外扩> 1 mm与ARE发生风险增加相关。