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胸主动脉瘤和夹层（TAAD）起病隐匿，主动脉一旦破裂会危及生命。当前外科手术治疗虽日趋成熟，但尚缺乏有效的靶向药物来预防或缓解胸主动脉瘤和夹层的进展。 近日，中国医学科学院阜外医院周洲与舒畅团队利用β-氨基丙晴（BAPN）诱导的小鼠模型结合时间序列的大规模单细胞转录组测序（scRNA-seq），系统地揭示了该疾病的发病及进展过程中的细胞、分子改变，同时发现Il1rn+/Trem1+巨噬细胞亚群可以作为治疗该疾病的潜在细胞靶点。 该研究最近在线发表在国际著名期刊Cell Discovery上。
研究者对代表早期、中期和晚期的小鼠模型胸主动脉组织和对应的野生型小鼠的主动脉组织的共61，826个细胞进行了单细胞转录组比较分析。 首先对模型小鼠和健康小鼠的主动脉组织细胞异质性进行了解析，通过无偏聚类分析共得到23个细胞簇，涉及7个细胞类型。 研究发现在这些细胞类型中，平滑肌细胞显著减少，巨噬细胞在模型小鼠主动脉组织中显著增加。 进一步发现主动脉巨噬细胞可分为三个亚群，即Lyve1+寄居型抗炎巨噬细胞，Cd74+抗炎呈递型巨噬细胞和Il1rn+/Trem1+促炎巨噬细胞。 通过单分子荧光原位杂交技术（smFISH）在模型小鼠胸主动脉组织和人的胸主动脉组织样本中证实了这三个巨噬细胞亚群的存在。
有趣的是，研究发现Il1rn+/Trem1+促炎巨噬细胞亚群随着疾病进展相对比例持续增加，同时在小鼠和患者的主动脉组织样本中均发现，Il1rn+/Trem1+促炎巨噬细胞亚群是已知的与TAAD发病相关的有害分子（如金属蛋白酶Mmp9，炎症因子Il1b等）的最主要来源。而该促炎巨噬细胞亚群高度特异性表达炎症受体Trem-1。 为了进一步探讨该巨噬细胞亚群能否作为潜在的治疗靶点，团队利用Trem-1的特异性抑制多肽药物mLR12治疗模型小鼠，发现可以显著降低小鼠主动脉破裂率，提高模型小鼠的生存率。 在主动脉中Trem-1被显著抑制的同时，金属蛋白酶及相关炎症因子基因也出现了显著下调。 与腹主动脉瘤和夹层不同，以往研究很少将该疾病与炎症关联。而该研究强调了抗炎治疗在该疾病中的重要性，从炎症角度为胸主动脉瘤和夹层的临床治疗及预防提供了潜在的细胞靶点和药物，也为后续进一步探讨其发病机制提供了大量有价值数据。 阜外医院心血管疾病国家重点实验室Co-PI刘宣雨博士、博士后陈文和博士研究生朱国燕为论文共同第一作者。阜外医院实验诊断中心主任周洲和血管外科中心主任舒畅为论文的共同通讯作者。 参考文献： Xuanyu Liu, Wen Chen, Guoyan Zhu, Hang Yang , Wenke Li, Mingyao Luo, Chang Shu, Zhou Zhou. Single-cell RNA sequencing identifies an Il1rn+/Trem1+ macrophage subpopulation as a cellular target for mitigating the progression of thoracic aortic aneurysm and dissection. Cell Discovery. 2022 Feb 8;8(1):11. 很多疑难复杂病例,一个医生一生也只能见到一次 |
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