 □翻译：张福志 问题10：“涎腺型肿瘤”和“甲状腺内胸腺肿瘤”的分类代表了一种新方法——是什么信息促使了这些变化？ WHO内分泌肿瘤分类第5版在“涎腺型肿瘤”和“甲状腺内的胸腺肿瘤”章节中加入了微小的变化和新方法。对这些非常罕见的原发性肿瘤的认识与适当的诊断和治疗方案相关。涎腺型肿瘤包括黏液表皮样癌及其亚型“黏液性癌”和分泌性癌（对应于以前的类似乳腺的分泌性癌）。这些是非常罕见的实体，分别报告了48例和12例。伴嗜酸性粒细胞增多的硬化性黏液表皮样癌与上述肿瘤有一些共同特征，但目前已归入组织发生未定的肿瘤。甲状腺内或甲状腺周围胸腺肿瘤归类于胸腺肿瘤、胸腺瘤和具有胸腺样成分的梭形上皮肿瘤和胸腺癌。 黏液表皮样癌 黏液表皮样癌 (MEC) 被定义为涎腺型恶性肿瘤，其特征为黏液性、中间性和鳞状细胞，具有实性或囊性生长模式（图22）。一般来说，表皮样细胞在细胞学上是温和的，并且在肿瘤的致密纤维化间质中以黏细胞为主，尽管每种成分的比例可能有明显差异。事实上，非常罕见的甲状腺黏液癌已包含在这一实体中，罕见病例以腺体分化、印戒特征和肿瘤细胞中细胞外黏液为主。
图22甲状腺黏液表皮样癌，一种浸润性肿瘤（A）显示黏液性、中间性和鳞状肿瘤细胞，具有实性或囊性生长模式。 MEC的组织发生是有争议的；有人提出与异位涎腺组织或实性细胞巢有关。然而，多达一半的病例与经典型PTC相关，或者更罕见地与滤泡性或嗜酸细胞癌以及淋巴细胞性甲状腺炎相关。因此，鳞状化生是目前受欢迎的前驱病变事件。在没有神经内分泌标志物和降钙素的情况下，免疫组化CK和p63DE 表达来证实这一诊断。相反，滤泡上皮标志物仅在一小部分病例中表达，包括甲状腺球蛋白、TTF1和PAX8。因此，将这种罕见的肿瘤类型与传统甲状腺肿瘤分开似乎是正确的，这也是基于其生物学惰性行为和术后预后良好。 分泌性癌 尽管在英文文献中只有12例，但甲状腺分泌性癌 (SC)（也称为类似乳腺分泌性癌）已被纳入新的WHO，作为涎腺型肿瘤的一部分。在形态学和遗传学上与乳腺和涎腺对应的肿瘤相似，并且不具有分化型滤泡细胞源性癌的组织学和免疫表型特征（图23）。相反，它包含涉及ETV6基因的特定分子改变。类似于其他部位的SC。
图 23 甲状腺分泌性癌，显示嗜酸性细胞实性、微囊性生长，胞质空泡化，呈“泡状”。核温和，偶尔可见核透明和核膜不规则。 诊断标志包括：嗜酸性细胞呈实性、乳头状、管状或微囊状生长，细胞质呈“空泡状”；极少数病例可能表现出高级别特征。核温和，偶尔可以见到核透明和核膜不规则。在免疫组织化学上，在没有甲状腺球蛋白、TTF1和PAX8表达的情况下，SC 对GATA3、乳房珠蛋白和S100 具有弥散反应性。与PTC相关的病例已有报道 。 ETV6易位是SC的标志，具有与NTRK3相关的融合产物。因此，这些癌可能会对TRK抑制剂的靶向治疗产生反应 。在涎腺SC系列中，检测到ETV6与RET的新融合，但这种改变尚未在甲状腺中得到报道。除了这些新的治疗方法外，原发性甲状腺SC的病程比其他部位的病程更具侵袭性，局部区域复发和远处扩散的病例高达30% 。 甲状腺内胸腺肿瘤 与WHO 2017年分类相比，WHO新分类中并没有发生重大变化：描述了甲状腺区域的三种胸腺上皮肿瘤，良性、恶性肿瘤、具有胸腺样成分的梭形上皮肿瘤。这类肿瘤被认为来源于异位胸腺（但不鼓励使用“异位”一词）或沿胸腺线的鳃囊残余物发育而来。事实上，在这些肿瘤的周围可能会看到Hassall小体 。 胸腺瘤在甲状腺内或附着于甲状腺，通常在左下叶，由胚胎残余物形成。在组织学上，它们类似于纵隔对应实体。未成熟的TdT阳性T淋巴细胞浸润的松散间质中，立方形、梭形或鳞状样细胞呈实性或分叶状生长。极少数病例是浸润性的，但大多数是边界清楚或有包膜的肿瘤，偶尔会嵌入甲状腺滤泡，术后病预后好。 甲状腺内具有胸腺样成分的梭形上皮肿瘤 (SETTLE) 是一种罕见的恶性肿瘤，通常发生于儿童或年轻男性，文献中报道的病例不到50例。在组织学上，观察到两种具有梭形或立方体形（后者排列在小管、乳头或腺体中）的上皮细胞类型，呈分叶状生长。肿瘤细胞具有低度异型性和低增殖活性，这有助于将该肿瘤与肉瘤、髓样癌和肉瘤样间变性癌相鉴别。迄今为止，尚未发现复发性分子改变 。SETTLE的预后相对较好，5年生存率超过80%，但有局部和远处转移（主要转移至肺部）的病例报道。 甲状腺内胸腺癌 (ITC) 是一种具有胸腺上皮分化的恶性肿瘤，影响成年人群，女性略好发，在亚洲人中发病率较高。发生在甲状腺内或甲状腺周围区域，通常在下极形成大小不一的坚硬实性肿块。旧术语CASTLE和淋巴上皮瘤样癌在新的WHO分类中不再推荐。在组织学上，ITC具有原位胸腺癌的特征，在被淋巴细胞和浆细胞浸润的促纤维增生间质中，鳞状（角化或基底样）上皮细胞呈分叶状生长 （图24）。肿瘤细胞具有界限不清的边界、轻度核异型、明显的核仁和低增殖活性。ITC免疫表型包括CK、CD5、p63、CD117、CEA、p53和bcl-2 的表达，但不存在甲状腺滤泡标记物（甲状腺球蛋白、TTF1）和EBV相关标记物 (EBER) 。ITC报道了复发性TERT启动子突变，但在纵隔胸腺癌 。ITC是一种相对惰性的肿瘤，中位无病生存期为144个月。
图 24甲状腺内胸腺癌——一种浸润性肿瘤，具有实性生长模式，由淋巴细胞背景中的多边形中等大小病变细胞组成(A)。大多数肿瘤细胞以不同强度表达 CD5 (B)。 分子检测：关于涎腺型癌，MEC中MAML2重排和分泌性癌中 ETV6::NTRK3 融合的证明可能有助于确认这些病例的诊断 。然而，分子检测对于正确的诊断是必不可少的。目前，胸腺瘤、SETTLE 和甲状腺内胸腺癌的诊断分类不需要分子检测。 问题11:为什么伴有嗜酸性粒细胞增多的硬化性黏液表皮样癌和筛状-桑椹胚甲状腺癌被重新归类为组织发生未定的肿瘤？这些肿瘤的临床病理特征是什么？ 以前被称为“筛状-桑葚状乳头状甲状腺癌亚型”的肿瘤可能与家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 相关，也可能呈散发性形式。最初被归类为乳头状癌的一个亚型，因为其存在乳头状结构，在某些情况下还具有诊断性核特征（图25）。几项研究表明，这种肿瘤的分子特征不同于滤泡细胞来源的甲状腺癌。与后者在MAPK通路中携带突变（例如 BRAF、RAS）相反，这些肿瘤不显示BRAF V600E突变 ，并且很少有RAS 或PIK3CA突变。几乎所有的筛状-桑葚状甲状腺癌，都在 Wnt/β-catenin途径中发生遗传改变，其中APC突变最为常见，在家族性和散发性环境中均有发现。还检测到参与Wnt/β-catenin通路的其他基因突变，例如CTNNB1 。通过免疫组织化学，这些肿瘤显示弥漫性细胞质和细胞核β-catenin表达。此外，两个机构最近的一项研究质疑这种肿瘤起源于滤泡细胞，因为它通常缺乏PAX8和甲状腺球蛋白表达，而仅在筛状成分中有TTF1的表达。筛状区域还表达雌激素和孕激素受。桑葚状区域对CD5、CK5、CDX2 和 CK5呈阳性，但缺乏TTF1表达 （图25）。
图 25筛状-桑葚状甲状腺癌。肿瘤显示复杂的筛状结构，具有局灶性桑葚小体（A：箭头表示桑葚小体）。这种肿瘤的标志是弥漫性细胞核和细胞质β-catenin表达(B)。与具有分化结构的滤泡细胞来源的甲状腺癌不同，这些肿瘤通常对PAX8 (C) 呈阴性，并且通常对甲状腺球蛋白呈阴性。（D）筛状成分对TTF1呈弥漫性阳性，而桑葚状区域对TTF1呈阴性（E：桑葚状结构对比阴性），对CDX2 呈阳性（F：桑葚状结构对比显示）。这些肿瘤往往表现出雌激素受体表达(G)。桑葚小体也呈 CD5 阳性（H：桑葚结构阳性）。散在的瘤内淋巴样细胞也表达CD5 (H)。 由于上述原因，在新的WHO分类方案中改为“筛状-桑葚状甲状腺癌”，该肿瘤现在被归类为组织发生未定的甲状腺肿瘤。 伴嗜酸性粒细胞增多的硬化性黏液表皮样癌 (SMECE) 是一种罕见的甲状腺肿瘤，报告病例不到 60 例，其特征是形态与MEC部分重叠，伴有明显纤维化间质中淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的浸润 （图26）。通常会观察到甲状腺炎的背景。据报道，20% 的病例与乳头状癌有关。免疫标记物谱系类似于MEC，没有滤泡标记物的表达，除了半数病例表达TTF1外，其余不表达甲状腺滤泡标记。少数SMECE基因型病例缺乏涎腺粘液表皮样癌的典型遗传改变(即MAML2易位)。据报道，与未分化甲状腺癌和NUT癌有关。 这种低度恶性肿瘤的组织发生是有争议的，新的WHO分类将这种实体肿瘤归在组织发生未定的肿瘤中。可能起源于多种生发细胞，但是基因组并没有鉴定出MEC或PTC两者的基因改变。 也未发现滤泡细胞来源的甲状腺癌的典型突变，例如BRAF V600E 。虽然一些人通过滤泡上皮鳞状化生的机制假设滤泡细胞起源，但缺乏PAX8和甲状腺球蛋白阳性不支持这种观点。由于肿瘤细胞表达p63，一些作者赞成起源于实体细胞巢，而其他研究人员认为其起源尚不清楚。 鉴于上述情况，尚不可能对这种罕见的原发性甲状腺肿瘤进行明确分类。因此，在第5版WHO中，SMECE被归类为组织发生未定的甲状腺肿瘤。
图 26 硬化性黏液表皮样癌伴甲状腺肿瘤细胞嗜酸性粒细胞增多，呈鳞状分化，呈索状、小管状和巢状排列，纤维化间质中有明显的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。 （整理：张毓芮 郭静；指导老师：张福志） （剧终） |
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