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武汉大学人民医院肿瘤中心站讯 6月12日，最新一期Nature Chemical Biology（《自然·化学生物学》）杂志发表武汉大学人民医院肿瘤中心宋启斌/姚颐/张平锋研究团队在肺癌病因学和放化疗应答研究的新突破。这一最新研究成果揭示了肿瘤细胞葡萄糖代谢异常对于促进肿瘤细胞的核苷酸合成、肿瘤生长及放化疗抵抗的新机制，为解决肺癌发生发展和治疗抵抗等核心问题提供了新的理论基础和进一步的转化研究方向。 论文题为《Direct stimulation of de novo nucleotide synthesis by O-GlcNAcylation》。武汉大学人民医院肿瘤中心青年医师陈露露博士为该论文的第一作者。美国乔治城大学裴华东教授和武汉大学人民医院宋启斌教授为并列通讯作者。该项研究得到武汉大学人民医院张平锋教授、美国乔治城大学马俊峰教授和Gary M Kupfer教授及美国国家儿童医院裴颜欣教授团队的大力支持。  论文截图 Nature Chemical Biology杂志是Nature（《自然》）杂志社旗下高级刊物，中科院分区1区TOP期刊，JCR分区Q1，重点聚焦生物-生化与分子生物学领域的核心研究和前沿进展，是 “化学生物学” 行业的国际权威顶级杂志，2022年影响因子为16.174。 肺癌在中国的发病率和死亡率都位居首位。肺癌发生发展以及治疗抵抗的分子基础是肺癌相关研究以及临床治疗中迫在眉睫的“卡脖子”问题。代谢重编程是包括肺癌在内的恶性肿瘤的主要特征，一直以来都是肿瘤研究领域的重点和热点。代谢重编程促进了大量的代谢中间产物的合成来满足其快速生长与增殖的需求，其中就包括作为生命物质基础DNA和RNA的基本构成单位——核苷酸。核苷酸还参与了细胞信号转导等一系列重要的生物学事件。 前期研究表明，大多数肿瘤细胞中的核苷酸从头合成途径普遍存在异常激活，并导致肿瘤的恶性转化及治疗抵抗，但是其中的关键分子机制尚未阐明，是本领域中重要的核心科学问题。围绕这一科学问题，武汉大学人民医院肿瘤中心宋启斌/姚颐/张平锋团队携手美国乔治城大学裴华东教授团队精诚合作，发现肺癌细胞葡萄糖代谢异常造成的O-GlcNAc修饰增加在核苷酸从头合成及肺癌发生和放化疗抵抗中发挥关键作用。  O-GlcNAc调控核苷酸从头合成的工作模式图 本研究发现，肺癌细胞葡萄糖代谢异常活跃，会造成核苷酸从头合成途径中的限速酶磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）的O-GlcNAc修饰上调及活性显著增加。O-GlcNAc糖基转移酶（O-GlcNAc transferase，OGT）介导的PRPS1 O-GlcNAc修饰不仅促进PRPS1从单体到六聚体的转化，而且解除了核苷酸产物对PRPS1自身的反馈抑制效应，通过不同的机制增强了PRPS1的催化酶活性，因而进一步导致了肺癌细胞的核苷酸从头合成异常增加、恶性增殖及放化疗抵抗。研究人员不仅应用精细化的细胞及分子生物学技术进行了体外研究，更利用动物模型和临床样本检测及大数据分析从不同维度证实了这一观点。 本研究一方面证实了O-GlcNAc修饰在肺癌病因学中的关键作用，并同时为临床上靶向核苷酸从头合成通路，解决肺癌发生发展和治疗抵抗等核心问题提供了新的理论基础和进一步的转化研究方向。 武汉大学人民医院肿瘤中心宋启斌\姚颐\张平锋教授团队聚焦肿瘤病因学和肿瘤治疗应答领域里的核心科学问题多年，在Cell，Molecular Cell，Nature Chemical biology、PNAS、Nature Communications、EMBO Journal，Advanced Science等国际顶级科学杂志上发表了多篇高质量论文，取得了一系列突破，在国际上产生重要影响。 本文第一作者陈露露本科、硕士及博士均毕业于武汉大学，2019年11月赴乔治华盛顿大学肿瘤中心学习深造，之后在全美顶级研究型大学——乔治城大学Lombardi肿瘤中心进行博士后研究工作。陈露露博士在美期间，克服了新冠疫情在内的诸多不利影响，历时三年半完成了本项研究，期间并获批国家自然科学基金青年项目资助。陈露露博士近期回国后，将继续依托武汉大学人民医院肿瘤中心在肺癌、肿瘤代谢和肿瘤精准治疗领域深耕。（任艺萱 陈浩）  本文第一作者陈露露博士 【来源：武汉大学人民医院肿瘤中心】 版权归原作者所有，向原创致敬 |
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