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真菌性肠炎(fungal enteritis)是机体学问真菌病的重要类型之一，消化道是真菌侵入体内的主要传染途径，对健康和生命都有较大的威胁。过去本病甚为少见，近年来由于广谱抗生素、激素、免疫抑制剂，抗肿瘤药、放射治疗等广泛的应用，肠道感染的疾病也日趋增多，肠道真菌感染的发生率为1.6%，病原包括念珠菌和曲菌。在我国引起肠炎的真菌主要有念珠菌，放线菌、毛霉菌、曲菌，隐珠菌等，其中以白色念珠菌肠炎最为多见。 一、病因 引起真菌性肠炎的病原主要是念珠菌，其次是曲菌，毛霉菌，组织胞浆菌，副球孢子菌和地丝菌等，偶见球孢子菌，马尔尼菲青真菌和新型隐球菌。 念珠菌广泛存在于自然界，也是人体正常菌群之一，为条件致病性真菌中的主要一属，共有150余种，其中以白念珠菌和热带念珠菌最常见，且致病性较强，念珠菌为双相型真菌，酵母体呈卵圆形或圆形，带有单个芽生孢子，直径2.5～5µm，可相互连接形成假菌丝，菌丝体长为5～10µm，可见成串的孢子，在培养基上24h可形成较大的顶端厚壁孢子，而在含血清沙保培养基上37℃1～3h可见芽管形成，念珠菌胞壁上所含甘露糖蛋白是血清学诊断的靶抗原。 曲菌属于子囊菌亚门，有性孢子为子囊孢子，无性孢子为分生孢子，但有些种单营无性生殖，曲菌共有132个种和18个亚种，致病菌主要是烟曲菌，黄曲菌，黑曲菌等10种，病灶中的曲菌孢子大小约3～4µm，形状不整，密集成群，曲菌菌丝长短不一，多呈杆状，有分隔，直径较孢子稍大，菌丝呈锐角分支，并有多根菌丝朝同一方向反复分支的倾向，排列呈放射状或珊瑚状。 毛霉菌属于接合菌亚门，有性孢子为接合孢子，无性孢子为孢子囊孢子，菌丝不分隔，较粗大，壁厚具有折光性，约为曲菌菌丝的2～3倍，呈直角分支，可见膨大细胞及弯曲菌丝;孢子囊柄直接由菌丝长出，致病菌以毛霉科中的根霉属，毛霉属，犁头霉属等3类最为常见，特别是根霉属中的少根根霉和米根霉，常侵犯胃肠道。组织胞浆菌有荚膜组织胞浆菌和非洲组织胞浆菌之分，属不全菌亚门，为双相型真菌，在组织内和37℃培养基中呈酵母型，直径2～4µm;在室温下生长缓慢，为白色菌丝集落，有典型的齿轮状大分生孢子，菌丝分隔，传染性很强。 副球孢子菌亦为双相型，在自然环境中或在25℃沙保培养基上呈菌丝相生长，菌落小，镜下可见宽1～2µm有分隔的分支菌丝，在菌丝两侧有圆形或卵圆形，约3～6µm大小的侧生小分生孢子，在组织内或在37℃血琼脂上呈酵母相生长，形成大的卵圆形或球形酵母体，直径10～60µm，周围环绕多个芽生孢子，小者1～2µm，大者10～30µm。 地丝菌为酵母样真菌，属于不全菌亚门，丛梗孢科，地霉属，粪等标本直接涂片经10%氢氧化钾溶液处理后，镜下可见细的分隔菌丝，以及长方形关节孢子，约4μm×8µm大小，革兰染色阳性，两个关节孢子之间无间隙，有时关节孢子一角有芽管生出，偶见圆形孢子，胞壁增厚。 二、发病机制 真菌感染的发病机制较复杂，尚未完全清楚，感染的发生是病原菌与人体相互作用的结果。 1、机体方面：免疫功能低下，尤其是细胞免疫功能受损，吞噬细胞的数量减少，趋化性丧失，杀菌力下降等，是真菌性肠炎发病的主要因素，条件致病性真菌感染的一个特点，就是常发生在有基础疾病的患者，这些患者的共同之处就是免疫功能低下。 2、菌体方面：如白念珠菌细胞壁含甘露糖，能加强其黏附力，且白念珠菌在组织内常呈菌丝体，与酵母体相比，不易被巨噬细胞吞噬，又如荚膜组织胞浆菌被巨噬细胞吞噬后，不易被杀死，可在巨噬细胞内繁殖，导致感染播散，而曲菌内毒素和溶蛋白酶(类胰蛋白酶)则可导致感染灶周围组织坏死，此外，一次摄入的真菌数量亦可成为感染发生的决定因素，如Krause曾给健康人口服1012CFU(菌落形成单位)的白念珠菌，数小时后发生肠道感染，随后出现念珠菌菌血症。 3、医源性因素：如应用广谱抗生素导致肠道菌群失调，条件致病性真菌过度生长，或肠道手术增加了感染机会。真菌性肠炎之病理变化，主要见于真菌侵袭肠壁各层，毛霉菌，曲菌和少数由白色念珠菌所致的肠炎，而且还可侵犯浆膜下层及肠系膜的小动脉和小静脉，破坏管壁引起真菌性脉管炎和真菌性血栓的形成，这些病变在毛霉菌感染时尤为突出，本病有时还可由两种真菌混合感染，如白色念珠菌合并毛霉菌，或白色念珠菌合并曲菌感染，因此病理检查时，最好同时结合真菌培养，对病原菌进行分离鉴定，有利于诊断，而真菌感染所引起的肉芽肿和纤维性病灶，在真菌性肠炎中则少见，显微镜下所见：肠黏膜有局灶性坏死及溃疡形成，溃疡有的表浅，有的深达黏膜下层，有的表面有假膜形成，假膜有大量的真菌，纤维蛋白，坏死组织及少量炎性细胞组成，肠壁各层，尤其是黏膜下层呈充血，水肿及炎性细胞浸润，炎性细胞多少不一，以中性粒细胞为主，并有单核细胞和淋巴细胞，有时可见到脓肿。 三、临床表现 1、念珠菌肠炎：最常见，好发于儿童，尤其是营养不良或严重衰竭的婴儿，主要表现为腹泻，大便每天10～20次，呈水样或豆腐渣样，泡沫比较多且呈黄绿色，可伴有腹胀，低热，甚至呕吐，但腹痛少见，粪标本碘涂片可见大量出芽酵母和菌丝，培养多为白色念珠菌，患儿常伴有鹅口疮，有基础疾病的患者则往往于发病前有应用广谱抗生素史，免疫缺陷患者易发展为播散性念珠菌病，如按一般细菌性肠炎治疗，症状反而加剧，腹泻呈迁延性经过，常数月不愈，且愈后易复发。 2、曲菌肠炎：好发于有基础疾病的体力劳动者，多为烟曲菌所致，由于烟曲菌并非肠道正常菌群，故感染是外源性的，往往继发于肺曲菌病，曲菌有侵犯血管之倾向，菌丝可穿入血管壁导致血栓形成，曲菌肠炎的临床表现以腹痛和血便为主，可引起消化道大出血，而腹泻常不典型，也缺乏念珠菌肠炎的迁延性经过，侵犯血管后易发展为播散性曲菌病。 3、毛霉菌肠炎：因摄入被真菌孢子污染的食物所致，好发于营养不良的儿童或有胃肠道慢性疾病的患者，临床表现由于受累部位和感染程度的不同而差异较大，其特点是血管栓塞后引起黏膜溃疡甚至穿孔的表现，多伴有胃的感染和胃溃疡，可出现腹痛，腹泻，呕血和黑便，或肠穿孔导致腹膜炎，或侵入胃肠血管导致血行播散，病情发展快，病死率高。 4、组织胞浆菌肠炎：具有地方流行性，多见于艾滋病患者或儿童，因吸入或摄入来自污染土壤中的孢子所致，临床经过酷似局限性肠炎或溃疡性结肠炎，起病缓慢，有发热，消化不良，腹泻，黑便，腹痛，有时呕吐，常伴有肺部感染灶，但以肠炎为主要表现。 5、副球孢子菌肠炎：继发于肺部感染灶或经血行播散而感染，本病亦具有地方流行性，主要见于巴西中部高原，经常接触土壤的人群较易患此病，病变多在回盲部，引起有脓肿形成的溃疡性肉芽肿，病原菌可通过淋巴播散至局部淋巴结，肝，脾，主要症状是腹痛，右下腹可触及肿块，伴腹泻，呕吐，往往由于出现腹水和腹腔淋巴结肿大而易误诊为结核或肿瘤。 6、地丝菌肠炎：地丝菌和念珠菌相似，是一种内源性条件致病菌，地丝菌肠炎多见于有免疫缺陷的慢性病患者和应用免疫抑制药，抗生素或糖皮质激素者，症状有腹痛，腹泻，脓血便或黏液便，与痢疾相似，但脓血便中可查到大量地丝菌和长方形关节孢子，患者多伴有口腔地丝菌病，类似鹅口疮。 四、实验室检查 1、病原体检查 (1)直接镜检标本：以10%氢氧化钾或生理盐水制片，高倍镜下发现大量菌丝和孢子有诊断意义，对于双相型真菌，仅查到孢子可能是正常带菌，真菌性肠炎的6种常见病原多数情况下直接镜检即可鉴定，但孢子，菌丝和其他背景物质有时相互混淆，不易辨认。 ①菌丝和孢子：菌丝粗细一致，除毛霉菌外均有分隔，可见不同角度的分支，细胞质均匀，内含大小不等的颗粒，孢子多为圆形或卵圆形，多数大小一致，边缘整齐，可见细胞构造。 ②细胞壁：在氢氧化钾溶液处理的标本中，细胞壁常变宽，连接成弧状，类似菌丝，但无菌丝的构造。 ③石棉体：比菌丝更细，不分节，无菌丝颗粒。 ④植物纤维：未消化的食物残渣，边缘不整，无分支。 ⑤脂细胞：圆形，构造模糊，无细胞壁。 ⑥磷脂小球：大小不一，形状不整，无细胞构造。 ⑦氢氧化钾结晶：雪花样或珊瑚状，边缘呈锯齿形，折光性强。 ⑧小水疱：圆形，透亮，无细胞构造。 (2)染色镜检常用的染色方法：①革兰染色：适用于念珠菌，孢子，菌丝染成蓝色，但着色不均。②过碘酸锡夫染色(PA5)：真菌孢子，菌丝均染成红色。③丫啶橙染色：荧光显微镜下真菌孢子呈亮绿色。④吉姆萨染色和瑞特染色：适用于荚膜组织胞浆菌，染色前用甲醇固定，油镜下菌体染成红色，较小一端有出芽，菌体周围有一圈荚膜样结构，为此菌的细胞壁，通常菌体位于巨噬细胞或单核细胞内，少数位于细胞外。⑤乳酸酚棉蓝染色：适用于各种真菌培养涂片，菌体染成蓝色。 (3)真菌培养：粪标本直接镜检通常不容易确定菌种，需参考粪培养结果，观察菌落形态，再挑取菌落染色后镜检，常用沙保培养基和血琼脂培养基，对于双相型真菌还需在不同温度下(25℃或37℃)分别培养，以便观察其形态改变。 ①大培养：是鉴别真菌的主要方法之一，可观察菌落的生长情况，根据菌落的生长速度，形态，色泽等，初步判别菌种。A.试管斜面：用白金环刺破琼脂平面，分3点将标本接种于试管斜面培养基上，此法不易污染，但菌落较小。B.培养皿：分3点将标本接种于平皿培养基中央，倒置后放恒温箱中培养，每3天观察1次菌落生长情况。 ②小培养：将大培养中生长较好的菌落接种在玻片培养基上，培养1～3天后，在显微镜下观察菌体的特征。A.点片法：先将少许培养基成形于载玻片中央，再将菌种接种于培养基边缘，覆以盖玻片，置于有U形管的玻璃平皿中，培养后于不同时间取出镜下观察或染色镜检。B.压片法：将菌种接种在试管斜面或平皿培养基上，覆一盖玻片，以便菌体向盖玻片上生长，然后于适当时间取出置于载玻片上镜检。 2、组织病理学检查： 有些真菌属于人肠道内正常菌群，如白念珠菌，且真菌污染问题广泛存在，所以粪标本病原学检查的诊断价值有限，有时需结合肠镜活检结果综合判断。 (1)曲菌感染的病理变化：具有诊断意义，包括：①炎症：急性渗出性炎症。②溃疡形成：由于曲菌侵犯血管，引起血管破坏，出现血栓和组织坏死;溃疡大小不一，形态各异，可深达肌层，底面粗糙不平，有脓性渗出。③肉芽肿：由上皮细胞和巨噬细胞组成，伴有中性粒细胞，淋巴细胞或浆细胞浸润。④化脓性改变：黏膜下小脓肿形成，大量中性粒细胞浸润，其中可见菌丝。 (2)病理切片中发现真菌孢子和菌丝，是侵袭性肠炎的直接证据，有肯定的诊断意义，染色方法包括：①过碘酸锡夫染色：真菌呈红色。②乌洛托品银染色：真菌呈黑色。③丫啶橙荧光染色：真菌呈黄色或红色荧光。 3、免疫学检查 (1)真菌菌素皮肤试验：用念珠菌，曲菌，组织胞浆菌，副球孢子菌等真菌的菌素或菌苗，按不同的稀释比例做皮肤过敏试验，48h后出现直径大于5mm硬结或红斑为阳性，对于诊断临床症状不典型的患者，有参考价值。 (2)血清抗原检测：病原真菌被人体吞噬细胞等处理降解后，细胞壁和细胞浆抗原游离于血循环中，未被清除者可经酶免疫法(EIA)，间接血凝试验，免疫印迹法等检测，加热休克蛋白属于真菌胞浆抗原，Walsh等对肿瘤并发侵袭型念珠菌病，于发病后24h内检测有50%阳性，特异性高达96%，又如用ElA法检测曲菌肠炎患者血清中的细胞壁抗原和能与刀豆素A结合的相关抗原，有早期诊断价值，定量检测抗原水平达100μg/ml时，可对真菌培养阴性者做出确诊。 (3)血清抗体检测：补体结合试验对诊断组织胞浆菌肠炎有一定价值，可参考皮肤试验结果综合判断以排除假阳性，间接荧光素标记抗体定量试验可用于诊断念珠菌肠炎，此外，尚有对流免疫电泳，乳胶凝集试验，ELA等常用方法，以后者最为敏感，但对于艾滋病等伴有免疫功能抑制的患者，抗体检测容易出现假阴性。 (4)猬集反应：念珠菌病患者血清内有一种猬集因子和抑制猬集现象的干扰物，前者可抑制由念珠菌在试管中的活力，血清猬集反应在正常人普遍存在，但感染念珠菌后，由于干扰物增多，猬集现象被抑制。 五、鉴别诊断 (1)霍乱：大流行现已少见，多为局部暴发流行，患者有剧烈吐泻，吐泻物呈米泔水样或黄水样，无腹痛，不发热，常迅速出现严重脱水和微循环衰竭，吐泻物直接镜检可见大量呈鱼群样运动的弧菌。 (2)细菌性痢疾：终年均有发病，多见于夏秋季，主要病变是结肠的化脓性炎症，患者呕吐少，常有发热，腹泻伴腹痛，里急后重，左下腹压痛，大便混有脓血，镜检可见红细胞，脓细胞和巨噬细胞，培养有痢疾杆菌生长。 (3)阿米巴痢疾：以散发为主，患者常隐匿起病，腹泻轻重不一，毒血症少，腹痛与里急后重不明显，与真菌性肠炎颇为相似，但粪便与脓血不混合，典型者呈果酱样，腥臭，镜检以红细胞为主，可见吞噬红细胞的阿米巴滋养体和夏科-雷登结晶，乙状结肠镜检见肠黏膜散在溃疡，边缘整齐，充血隆起，溃疡间黏膜正常，溃疡涂片或活检可见滋养体。 (4)伤寒与副伤寒：副伤寒丙可呈胃肠炎型发作，但病程短，预后好，多在3～5天内恢复，伤寒与副伤寒甲，乙以高热，全身毒血症症状为主，可伴有腹痛，但腹泻少，血或骨髓培养有伤寒或副伤寒杆菌生长即可确诊。 (5)局限性肠炎：或称Crohn病，通常病史漫长，有明显发作与缓解交替出现的现象，X线钡餐显示病变以回肠末端为主，有边缘不全的线条状阴影，病变呈节段分布，间以扩张的肠曲，即所谓脱漏征。 (6)溃疡性结肠炎：临床表现为反复发作的腹泻，脓血便，可伴有发热，病变以乙状结肠，直肠最为严重，或累及整个结肠，肠镜检查可见肠黏膜充血，水肿及溃疡形成，黏膜松脆易出血，粪培养无致病菌生长，晚期病例X线钡餐显示结肠袋消失，肠管呈铅管样变化。 (7)难辨梭状芽孢杆菌性肠炎：两者均常出现于应用抗生素治疗之后，难辨梭状芽孢杆菌多引起假膜性肠炎，其特征是结肠黏膜深处坏死性炎症，出现渗出性斑或形成大片假膜，病原学检测可以鉴别。 (8)其他腹泻：过敏性腹泻有进食鱼虾或接触变应原史，既往有类似药物性腹泻有服用泻药史;酶缺乏性腹泻有遗传病家族史，通过详细询问病史，结合粪病原学检查，均不难鉴别。值得注意的是，对于细菌性肠炎和病毒性肠炎，通常以粪标本中找到病原体为主要鉴别依据，而对于真菌性肠炎，即使粪培养有真菌生长，仍难以确诊，因为粪标本很容易被真菌污染，而且，有些真菌属于肠道正常菌群。 六、并发症 直肠放线菌可形成亚急性或慢性肛周脓肿，坐骨直肠窝脓肿或直肠旁脓肿。 七、治疗方法 1、一般治疗和对症治疗：卧床休息，消化道隔离。给予易消化、高热量、高维生素、低脂肪饮食。限制进食牛奶以防腹胀。避免刺激性、多渣食物，防止诱发肠穿孔。退热可用物理降温。停用原有抗生素。忌用止泻药。可应用微生态制剂。 2、液体疗法 (1)静脉补液：进食少、失水明显的患者，应静脉输液，以补充水分、热量，及时纠正酸碱平衡和电解质紊乱。原则上损失多少补多少，遵循“先盐后糖，先快后慢，纠酸补钾”的方针。 (2)口服补液：适用于轻度失水者和静脉补液后病情已有改善者。 3、抗真菌治疗：首选制霉菌素口服。重症或口服有困难者选用氟康唑或二性霉素B合用氟胞嘧啶(5-氟胞嘧啶)静脉滴注。 (1)制霉菌素：为多烯类抗真菌抗生素，因不溶于水，口服不吸收，故副作用较小。成人每次100万U，3次/d，儿童酌减，疗程10～14天。可与大蒜素合用。 (2)大蒜素：为大蒜经真空分馏得到的一种有效挥发油，化学名为三硫二丙烯，亦可人工合成。注射剂，成人每天90～150mg，加入5%葡萄糖中滴注，4～5h滴完。口服胶丸，成人每次40～60mg，3次/d，饭后服。儿童用量酌减。疗程2周～4个月。 (3)氟康唑：为取代酮康唑的新一代三唑类化学制剂，对肝脏的毒副作用远较酮康唑小。用法：成人每天200～400mg，儿童5～10mg/(kg·d)，1次口服或静脉滴入。疗程10～14天。此药应避免与降低胃pH值的碱性药物同服，否则影响该药的吸收;也应避免与降血糖药、环孢素A、苯妥英钠、利福平、H2拮抗药等合用，以免相互干扰、加速代谢而降低疗效。 (4)伊曲康唑：作用与氟康唑类似，仅供口服。用法及注意点同氟康唑。用于治疗副球孢子菌肠炎，疗程需6～12个月。 (5)两性霉素B及其脂质体制剂：供静脉应用的多烯类抗真菌抗生素，具有较广的抗菌谱，但副作用大，仅适用于重症患者。此药对地丝菌无效。用法：两性霉素B，50mg/瓶，以去氧胆酸钠稀释，加入5%葡萄糖液中，成0.1mg/ml浓度，于6h内滴完。第1天0.25mg/kg，以后每天增加0.25mg/kg，至每天0.75mg/kg后改为隔天1次。通常与5-氟胞嘧啶合用，应用5～7天或病情减轻后，改用氟康唑或其他毒副作用较小的药物。 |
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