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来源：生物谷原创 2023-06-16 12:57 你是否曾想过药物如何到达它们的作用靶标并在我们体内实现其功能？如果药物分子或配体是一封信，那么收信的收件箱通常是细胞膜上的受体。参与传递分子信号的这样一类受体是G蛋白偶联受体（G protein-co 你是否曾想过药物如何到达它们的作用靶标并在我们体内实现其功能？如果药物分子或配体是一封信，那么收信的收件箱通常是细胞膜上的受体。参与传递分子信号的这样一类受体是G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）。大约三分之一的现有药物通过控制这类蛋白的激活而发挥作用。如今，在一项新的研究中，日本研究人员揭示了一种通过触发GPCR的细胞内区域的形状变化来激活它的新方法。这个新过程可以帮助人们设计出副作用较少或没有副作用的药物。相关研究结果于2023年6月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Class B1 GPCR activation by an intracellular agonist”。
如果说细胞膜就像奥利奥饼干夹心饼干，那么GPCR就像一条蛇，有七个片段在这种饼干夹心饼干的表面穿来穿去。GPCR的细胞外环是接受信息的收件箱。一种信息分子当与GPCR的胞外侧结合时，会触发后者的形状变化，从而激活附着在这种受体胞内侧的G蛋白和β-arrestin蛋白。就像一种分子中继器，信息分子携带的信息向下游传递并影响多种身体过程。这就是我们的视觉、嗅觉和味觉出现的原因。 如果作用于GPCR的药物激活多种信号通路而不是特定的目标通路，不良的副作用就会随之而来。这就是为什么药物开发的重点是激活细胞内特定的分子信号通路。从细胞内而不是细胞外激活GPCR可能是实现特异性的一种方法。但是在此之前，还没有证据表明只直接激活GPCR的细胞内侧而不需要从它的细胞外侧启动。 在日本东京大学教授Osamu Nureki及其实验室的领导下，这些作者发现了一种与骨代谢相关的GPCR的新受体---人类甲状旁腺激素1型受体（PTH1R）---的激活模式，这种激活模式无需从它的细胞外侧进行信号转导。 论文共同第一作者、Nureki实验室博士生Kazuhiro Kobayashi说，“了解这种分子机制将使我们能够设计最佳药物。”这样的药物为“骨质疏松症的治疗提供了希望”。 Kobayashi从本科开始就一直在动物模型中进行骨形成研究。他说，“靶向PTH1R的骨质疏松症治疗方法需要严格的剂量，有行政限制，而且目前还没有任何更好的替代选择。这促使他们的团队寻找靶向PTH1R的更好的药物设计策略。”
PCO371-PTH1R-Gs的整体结构。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06169-3。 为了通过结构了解功能，他们使用低温电镜，揭示了PTH1R和G蛋白与一种信息分子结合在一起时的三维结构。他们合成了一种名为PCO371的非肽信息分子，它与PTH1R的细胞内区域结合，并与G蛋白亚基直接相互作用。换句话说，PCO371在进入细胞后激活了PTH1R。 这种与PCO371结合在一起时的PTH1R结构可以直接稳定地调控PTH1R的细胞内侧。由于PCO371只激活G蛋白而不激活β-arrestin，因而它不会引起副作用。它的结合和受体激活模式的这种特异性使其成为潜在的基于小分子的靶向诸如PTH1R之类的B1类GPCR的合适候选药物。这类药物由于作用于特定的分子通路，将减少对患者的不良反应和负担。 这项研究的结果将有助于“开发治疗肥胖、疼痛、骨质疏松症和神经系统疾病等疾病的新药物”。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： 1. Kazuhiro Kobayashi et al. Class B1 GPCR activation by an intracellular agonist. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06169-3. 2. Researchers discover a new way to develop drugs without side effects   |
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