病例报告丨出现髓样小体的IgA肾病合并辅酶Q2肾病1例

作者：杨钧岚 倪海峰 杨艳 王彬 张晓良

作者单位：东南大学医学院　东南大学附属中大医院肾内科

通信作者：张晓良，[e-mail]

基金项目：国家自然科学基金（81570612，81870497）江苏省重点研发计划-社会发展（BE2021737）

引用格式：杨钧岚，倪海峰，杨艳，等.出现髓样小体的IgA肾病合并辅酶Q2肾病1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-01-03）.http://journal./LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e00063.

摘要

病史摘要 患者，女性，47岁，2年前无明显诱因下出现尿泡沫增多，1周前感尿泡沫增多程度较前加重。患者有染发史、电池厂工作史二十余年，否认特殊服药史。

症状体征 患者存在尿泡沫，无腰痛，无肉眼血尿，眼睑和足部未见水肿。

诊断方法 肾穿刺病理提示IgA肾病，伴足细胞'蜂巢状'改变、电镜下见髓样小体、甲苯胺蓝染色阳性，基因测序提示辅酶Q2（coenzyme Q2, COQ2）基因突变。泼尼松治疗5个月后，患者的蛋白尿水平逐渐升高，予以辅酶Q10（coenzyme Q10, COQ10）诊断性治疗后，患者24小时尿蛋白定量逐渐降低。

治疗方法 确诊为罕见的IgA肾病合并COQ2肾病后，予以CoQ10 15 mg/kg·d补充治疗。

临床转归 调整用药方案为CoQ10补充治疗2个月后，患者24小时尿蛋白定量逐渐降低，疗效显著。

适合阅读人群 肾脏内科；病理科

髓样小体是足细胞中的溶酶体内出现卵圆形、平行分层的脂质包含物，它是法布雷病的标志性病理表现^[1]，既往有研究报道，使用阳离子两亲性药物也会诱导髓样小体的形成^[2]。COQ2基因突变可导致CoQ10合成障碍，引起线粒体功能障碍，破坏溶酶体的正常功能，并最终导致髓样体形成增加^[3]。本文报告了一个病理表现为髓样小体增多和足细胞空泡变性的IgA肾病合并辅酶Q2肾病的案例。患者的NM_015697.6中具有新突变c.973A>G的患者，并被预测为COQ2 p.T325A替代。

临床资料

一、一般资料

患者，女性，47岁，2年前无明显诱因下出现尿泡沫增多，1周前感尿泡沫增多程度较前加重，无肉眼血尿，无皮肤紫癜，无发热、尿量减少，无指端感觉异常及疼痛，无关节痛、口腔溃疡、脱发，无双下肢水肿。患者有染发史、电池厂工作史二十余年；否认特殊服药史；否认家族性遗传性疾病史。入院时血压为116/70 mmHg，听诊胸部呼吸音清，窦性心律，未闻及病理性杂音。

二、检查

血生化全套：白蛋白37.8 g/L；肌酐53 µmol/L；24小时尿蛋白定量示蛋白尿(0.84 g/24 h)；α-半乳糖苷酶A的活性为99.71 nmol/h·mg（≥37 nmol/h·mg）；串联质谱法示lyso-Gb3的水平为0.83 ng/ml（<1.11 ng/ml）。血常规、血电解质、血脂、病毒八项、血清肿瘤标志物、ANCA、体液免疫特定蛋白、M蛋白分析、抗核抗体系列、抗PLA2R抗体、抗CCP抗体未见异常。考虑到患者有染发史、电池厂工作史二十余年，故进行血液和尿液中的重金属浓度检测，未见异常。

影像学检查：泌尿系统彩超、腹部超声和超声心动图未发现异常。

肾穿刺活检病理检查重要发现：标本内共19个肾小球，光镜下见肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生、局灶节段加重；足细胞肿胀，胞质内见空泡，呈'蜂巢'状改变。免疫荧光显示系膜区存在明显的免疫球蛋白A (IgA)和C3颗粒状沉积（图1）。电镜下见系膜区存在大小不等的电子致密沉积物，足细胞肿胀伴空泡变性，胞浆内见多量呈分层的髓样小体（图2）。甲苯胺蓝染色后观察到足细胞中存在大量的颗粒状物质（图3）。电镜下见肾小管细胞中存在大量肿胀的异型线粒体（图4）。

▲图1 免疫荧光显示系膜区IgA和C3颗粒状沉

▲图2 电镜下见足细胞中存在大量髓样小体(由红色箭头表示)

▲图3 甲苯胺蓝染色示足细胞中存在颗粒状物质（红色箭头）

▲图4 电镜下见肾小管中细胞中存在大量异型线粒体(由红色箭头表示)。

基因测序重要发现：患者α-半乳糖苷酶A(α-galactosidase A,GLA)基因无任何可疑的变异或拷贝数变异异常；在NM_015697.6中发现了一个新的突变：c.973A>G，提示COQ2 p.T325A取代（图5）。使用Rare Exome Variant Ensemble Learner (REVEL)软件预测这种新突变具有致病性，对国家生物技术信息中心数据库进行搜索后显示，该位点的氨基酸在许多物种中高度保守（图5）。

▲图5 基因测序提示COQ2 p.T325A取代

▲图6 该位点的氨基酸在许多物种中高度保守

三、诊断与鉴别诊断

患者轻度蛋白尿2年，肾穿刺病理提示IgA肾病诊断明确。光镜下见足细胞肿胀，胞质呈'蜂巢'状改变；电镜下见足细胞内存在大量分层的髓样小体；甲苯胺蓝染色阳性；小管细胞可见线粒体病变。基因测序提示COQ2基因突变，且该突变被预测具有致病性。通过补充CoQ10治疗后，患者蛋白尿明显减轻，故COQ2肾病确诊。结合病史、临床表现、实验室检查、病理检查和基因检测、诊断性治疗，患者诊断IgA肾病合并辅酶Q2肾病明确。

鉴别诊断：

1．法布雷病：

为伴X染色体连锁隐性遗传，属单基因遗传病。尽管该患者肾穿刺病理电镜下见足细胞内存在髓样小体，但无家族遗传病史，无特征性临床症状如血管角质瘤、角膜涡状混浊、手足烧灼痛、左心室肥大、蛋白尿等心,脑,肾,周围神经系统受累表现，基因检测示GLA无异常，α-半乳糖苷酶活性在正常值范围内。

2．特殊药物服药史：

患者否认可能导致足细胞内存在髓样小体的阳离子两亲性药物的服药史，如抗抑郁药，抗生素，抗精神病药，抗疟疾，抗心律失常，降胆固醇和生育调节药物。

3．重金属中毒：

尽管患者有染发史、电池厂工作史二十余年，但血液和尿液中的重金属浓度检测未见异常。

四、治疗

尚未明确诊断时，予以泼尼松治疗5个月后，但患者的蛋白尿水平表现为逐渐升高。因此，我们调整了用药方案，予以CoQ10 15 mg/kg·d补充治疗。

五、治疗结果、随访及转归

调整用药方案为CoQ10补充治疗2个月后，患者24小时尿蛋白定量逐渐降低，疗效显著。

讨论

这是一例以轻度蛋白尿2年，肾穿刺病理示系膜区存在明显的IgA和C3颗粒状沉积，伴足细胞'蜂巢状'改变、电镜下见髓样小体、甲苯胺蓝染色阳性，最终确诊为IgA肾病合并COQ2肾病的罕见病例。目前全球尚未报道过相同病例。

髓样小体是足细胞中的溶酶体内出现卵圆形、平行分层的脂质包含物，常见于法布雷病，这是一种由于GLA基因突变引起的溶酶体贮积病。既往已有病例报告过法布雷病患者肾脏病理表现为IgA肾病合并髓样小体^[4]。然而，在我们这里介绍的案例中，我们通过基因检测证明GLA基因未发生突变，因此排除了法布雷病的诊断。但事实上，任何会干扰溶酶体功能和鞘脂或磷脂降解的物质或基因突变都可以诱导髓样小体的形成。阳离子两亲性药物因其具有两亲性质，可以扩散至溶酶体中，并抑制溶酶体中鞘磷脂的降解，最终诱导溶酶体发生致病性的磷脂样变^[2]。通过追问病史和对血液和尿液中的重金属浓度检测，我们排除了因使用阳离子两亲性药物和重金属中毒导致的髓样小体形成。此外，一项研究发现，线粒体呼吸电子链缺陷可通过AMP活化蛋白激酶信号传导抑制溶酶体水解，从而破坏溶酶体的正常功能^[5]。因此，我们推测COQ2突变可能导致CoQ10合成障碍和线粒体功能障碍，从而破坏溶酶体降解并最终导致髓样小体的形成增加。在为患者进行补充CoQ10治疗后，其良好的预后强烈支持了我们的假设。

COQ2对CoQ10的合成至关重要^[3]。既往有报道一例患有神经系统和肾功能障碍的缺乏辅酶Q10的儿童^[6]，自那以后，也有报道由COQ2基因突变引起肾脏疾病的病例，但这仍然罕见。2007年报道了4例因COQ2基因突变，而出现CoQ10缺乏，并导致肾脏损害的患者，该病被称为COQ2肾病^[7]。本例患者有COQ2基因突变（c.973A>G），临床表型为中度蛋白尿。先前已有报道COQ2基因突变会导致儿童出现肾病综合征^[8]。另一项研究报告了一名出生5天的少尿患者，该患者在出生后便迅速发展为终末期肾病^[7]。因此，COQ2基因突变可能会诱发严重程度不同且与发病年龄有关的肾小球疾病。

COQ2肾病的主要治疗方式为大剂量CoQ10替代治疗。一项研究报告了3例COQ2基因突变后出现肾病综合征的患者，在接受了CoQ10替代治疗后，其中2例疗效显著，1例患者没有表现出临床改善^[8]。本例患者接受大剂量CoQ10后表现出良好的治疗反应，这进一步支持了我们的诊断。

有趣的是，我们发现患者的CoQ10水平正常（2.0μmol/L）。有报道显示，COQ2基因突变患者可以表现为CoQ10水平正常，并在接受CoQ10治疗后，CoQ10水平升高至正常水平以上，这提示了治疗效果良好^[8]。本例的发现与之前的报告一致。然而遗憾的是，由于组织特异性，我们无法评估CoQ10和线粒体呼吸链复合物的活性。尽管如此，我们的案例仍提供了三个关键结果作为支持诊断的有力证据。首先，我们的患者有COQ2基因突变，且突变被预测为具有致病性。其次，虽然在足细胞中没有直接观察到异形线粒体，但在患者肾小管中发现了许多异形线粒体。我们认为这可能是由于足细胞中线粒体的丰度较低和电镜标本的可用性有限导致的。第三，也是最重要的，我们患者的蛋白尿水平在接受CoQ10治疗后出现了明显降低。因此，我们将其诊断为IgA肾病合并COQ2肾病。

综上所述，我们的案例说明了髓样小体可由多种因素引起，包括COQ2基因突变。因此，其治疗策略需根据病因而改变。

（参考文献：略）