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2023年6月20日，来自美通社的消息——《临床肿瘤学杂志》发表了 adagrasib的 KRYSTAL-1 研究的临床结果。adagrasib是一种有效的选择性 KRAS G12C抑制剂，在未经治疗的中枢神经系统转移的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中表现出持久的颅内活性。这一结果具有临床意义。27%-42%的 KRAS G12C患者存在中枢神经系统转移，并且预后较差和疾病进展率较高。 
KRAS G12C突变肺癌脑转移患者预后不佳，Adagrasib显示新希望KRAS突变发生在约25%至30%的NSCLC病例中，其中KRAS G12 突变约占这些病例的13%。脑转移在KRAS G12C突变的NSCLC中相对常见。一项回顾性分析确定了149名KRAS G12C突变NSCLC患者，其中60名患者(40%) 出现脑转移。从诊断转移性KRAS G12C突变 NSCLC 之时起，12 个月累积脑转移发生率为48.2%，且大多数脑转移是在初次诊断时发现的。KRAS G12C突变肺癌脑转移患者面临着不良预后。尽管放射疗法和手术历来被用来治疗脑转移瘤，但具有中枢神经系统（CNS）穿透能力的靶向疗法，继续显示出治疗这些转移瘤令人鼓舞的疗效。Adagrasib 旨在针对突变的KRAS蛋白并抑制其促进异常癌细胞生长的能力，最近获得美国食品和药物管理局批准，用于治疗对标准治疗无反应的晚期 KRAS G12C 突变 NSCLC患者的全身治疗。KRYSTAL-1 试验中数据显示出Adagrasib治疗脑转移瘤患者的希望，并且可以不用接受放射治疗等额外的治疗。Adagrasib 是第一个也是唯一前瞻性证明颅内活性的KRAS G12C抑制剂在Ib期KRYSTAL-1试验中，纳入了25名中位年龄为66岁、患有KRAS G12C突变的NSCLC和未经治疗的脑转移瘤的患者（其中大多数是女性且被确定为白人）接受口服adagrasib治疗（600mg，每天两次）。结果显示，参与该研究的患者表现出30%的系统客观缓解率，中位颅内缓解持续时间为12.7个月。此外，靶向治疗显示颅内疾病控制率为90%，研究人员观察到缩小脑内肿瘤的客观缓解率为42%。中位颅内无进展生存期为5.4个月，中位总生存期达到11.4个月。研究人员还指出，adagrasib表现出可控的安全性，仅报告了一些中枢神经系统特异性副作用，包括味觉改变和头晕，这两者与 KRYSTAL-1 试验之前的报告一致。接下来，为大家分享来自JTO Clin Res Rep报道的一例未经治疗的活动性脑转移患者，接受Sotorasib靶向治疗后神经症状完全缓解的病例。 61岁男性因头痛加重，考虑左枕骨血肿入院。行胸部CT显示4.0 cm右上叶 (RUL) 肺肿块、右肺门和纵隔淋巴结肿大。行支气管内超声支气管镜检查，对右侧气管旁和肺门淋巴结进行了经支气管细针穿刺，结果显示低分化肺腺癌。之后出现进行性头痛和意识模糊，行脑部磁共振成像 (MRI) 显示，左侧枕叶病灶边缘强化，与2周前的成像相比体积有所增加。患者接受了地塞米松治疗，行左枕骨开颅手术和肿瘤切除术。病理结果显示肺原发性转移性低分化腺癌。肿瘤PD-L1高表达（Dako 22C3），脑部和淋巴结表达分别是80%和90%。NGS显示KRAS G12C突变，无其他基因组改变的突变。组织NGS检测显示KRAS G12C，TP53 V157F和ARID2 E101*突变。 图 1右侧气管旁淋巴结细胞块制备的 H&E 染色（A），右顶叶脑肿瘤切片的 H&E 染色 ( B )
患者接受了颅骨切除腔术后立体定向放射外科治疗，并开始帕博利珠单抗200 mg Q3W治疗。使用帕博利珠单抗1个月后，脑MRI显示术后变化，没有转移灶证据。患者发生2级甲状腺功能减退症，并接受甲状腺替代治疗。在四个周期的帕博利珠单抗后，影像学检查显示右肺上叶肿物稳定。第五个周期因虚弱和疲劳住院而被推迟，考虑是3级免疫治疗相关甲状腺功能减退症的原因。随后增加甲状腺替代治疗剂量，并在支持治疗后病情好转后出院。出院一周内，患者因严重迷失方向和极度虚弱而再次入院。对脑病可逆原因的检查尚未揭示。脑MRI 显示多发脑转移，脑膜强化符合脑膜转移。患者随后开始接受皮质类固醇治疗。患者家属同意在最后一次服用帕博利珠单抗后2个月开始接受Sotorasib 960 mg Qd治疗。 图 2磁共振成像。sotorasib 治疗前（A、D）、sotorasib 治疗后 1 个月（B、E）和 sotorasib 开始后 4 个月（C、F）。A和D中多发脑转移， B、C、E和F有所改善。
服用sotorasib 2周后，患者的精神状态和体力有了显著的临床改善。sotorasib 治疗1个月后的大脑MRI显示多发增强病灶有明显改善，大多数病灶已消退或显著缩小。胸部CT显示右上叶病灶，右肺门和隆突下淋巴结缩小。sotorasib治疗2个月后发生3级转氨酶升高。Sotorasib 暂停，开始皮质类固醇治疗，转氨酶升高好转。患者再次以较低剂量的sotorasib（每天720 mg、然后是每天480mg）重新进行挑战。但转氨酶再次加剧，导致永久停用 sotorasib。在停药前，患者共接受sotorasib 治疗3.5个月。停用 sotorasib 后1个月脑部MRI显示持续的颅内反应。 图 3胸部CT sotorasib治疗前（A、C 4.0 × 2.1 cm）；sotorasib治疗后1个月（B、D 3.2 × 1.5 cm）。
停用sotorasib 6周后，患者开始使用三线卡铂、培美曲塞和贝伐珠单抗，目前仍在接受三线治疗。 图4患者治疗过程的时间线
sotorasib和Adagrasib在转移性NSCLC中CNS活性讨论关于 sotorasib 在转移性 NSCLC 中的中枢神经系统 (CNS) 活性的数据有限。在 CodeBreaK100 试验中，患有活动性、未经治疗的脑转移的患者被排除在外。CodeBreaK100的事后分析中，先前接受过放射或手术治疗的稳定脑转移患者的中位总生存期为8.3个月，中位无进展生存期为5.3个月，疾病控制率为77.5%，中位DoR为11.1个月。值得注意的是，16 名患有可评估脑转移的患者中有14名 (87.5%) 实现了颅内疾病控制。这些结果表明，既往接受过脑转移治疗的患者受益于sotorasib的持续颅内稳定，但sotorasib对初治转移性疾病的效果尚未确定。在 CodeBreaK101 (NCT04185883) 中，有一个针对活动性、未经治疗的脑转移患者的队列，这将有助于阐明 sotorasib 的颅内活性。Adagrasib是另一种小分子KRAS G12C抑制剂，有望用于KRAS G12C突变的脑转移非小细胞肺癌。在临床前模型中发现，Adagrasib 具有脑脊液渗透性，可延长生存期，并且可使两名 NSCLC 和未经治疗的脑转移患者的脑转移消退。2022年ASCO大会上首次发现adagrasib在活动性中枢神经系统（CNS)转移KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出活性。临床前研究显示，adagrasib的颅内客观缓解率（ORR）为33%，颅内疾病控制率（DCR）为85%。此次前瞻性数据确认了这些早期疗效信号，为脑转移未治NSCLC患者提供了选择。参考文献： 1.https://www./news-releases/journal-of-clinical-oncology-publishes-clinical-results-of-adagrasib-as-a-targeted-treatment-for-krasg12c-mutated-nsclc-with-untreated-central-nervous-system-cns-metastases-301853684.html 2.Yeh J, Marks JA, Alzeer AH, Sloan EA, Varghese R, Paudel N, Reuss JE, Bergquist PJ, Liu SV, Kim C. Remarkable Intracranial Response to Sotorasib in a Patient With KRASG12C-Mutated Lung Adenocarcinoma and Untreated Brain Metastases: A Case Report. JTO Clin Res Rep. 2022 Nov 6;3(12):100428. doi: 10.1016/j.jtocrr.2022.100428. PMID: 36471683; PMCID: PMC9719091. 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
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