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弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 诊 疗 指 南（ 2022 年 版 ）一、概述弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 （ diffuse large B cell lymphoma，DLBCL） 是 一 种 来 源 于 成 熟 B 细 胞 的 侵 袭 性 肿 瘤 ， 是 最 常 见 的 非 霍奇 金 淋 巴 瘤 类 型 ， 约 占 全 部 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 的 25%～ 50%。 DLBCL 临床 异 质 性 大 ， 2016 年 WHO 分 类 中 列 出 了 下 列 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 亚 型 ：1.非 特 指 型 。（ 1） 生 发 中 心 B 细 胞 亚 型 。（ 2） 活 化 B 细 胞 亚 型 。
2.富 T/组 织 细 胞 的 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 。3.原 发 中 枢 神 经 系 统 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 。4.原 发 皮 肤 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 ， 腿 型 。5.EB 病 毒 阳 性 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 ， 非 特 指 型 。6.EB 病 毒 阳 性 粘 膜 溃 疡 。7.慢 性 炎 症 相 关 的 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 。8.淋 巴 瘤 样 肉 芽 肿9.原 发 纵 隔 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 。10.血 管 内 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 。11.ALK 阳 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 。
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12.浆 母 细 胞 淋 巴 瘤 。13.原 发 渗 出 性 淋 巴 瘤 。14.疱 疹 病 毒 8 阳 性 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 ， 非 特 指 型 。15.伯 基 特 淋 巴 瘤16.伴 有 11q 异 常 的 伯 基 特 样 淋 巴 瘤17.高 级 别 B 细 胞 淋 巴 瘤 ， 伴 有 MYC 和 BCL2 和 /或 BCL6 重 排 。18.高 级 别 B 细 胞 淋 巴 瘤 ， 非 特 指 型 。19.B 细 胞 淋 巴 瘤 不 能 分 类 型 ， 介 于 DLBCL 和 经 典 霍 奇 金 淋 巴瘤 之 间 。由 于 各 亚 型 的 预 后 及 诊 疗 存 在 差 异 ， 本 文 将 以 弥 漫 大 B 细 胞 淋
巴 瘤 ， 非 特 指 型 为 主 讨 论 诊 疗 指 南 。二、诊断及鉴别诊断（ 一 ） 临 床 表 现 。1.症 状 。淋 巴 结 （ 累 及 淋 巴 结 ） 或 结 外 （ 累 及 淋 巴 系 统 外 的 器 官 或 组 织 ）症 状 ： 任 何 淋 巴 结 外 部 位 都 可 能 累 及 。 患 者 通 常 出 现 进 行 性 肿 大 的无 痛 性 肿 物 ， 多 见 于 颈 部 或 腹 部 。 累 及 淋 巴 结 外 者 根 据 累 及 部 位 不同 出 现 相 应 症 状 ， 常 见 的 有 ： 胃 肠 道 、 中 枢 神 经 系 统 、 骨 骼 。 也 可以 在 肝 脏 、 肺 、 肾 脏 或 膀 胱 等 罕 见 部 位 发 生 。 可 以 出 现 疾 病 或 治 疗相 关 的 肿 瘤 溶 解 综 合 征 ， 即 肿 瘤 细 胞 内 容 物 自 发 释 放 或 由 于 化 疗 反
应 而 释 放 到 血 液 中 ， 引 起 电 解 质 和 代 谢 失 衡 ， 伴 有 进 行 性 系 统 性 毒
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性 症 状 、 严 重 时 可 导 致 心 律 失 常 、 多 器 官 衰 竭 、 癫 痫 发 作 和 死 亡 。2.体 格 检 查 。可 触 及 相 应 部 位 淋 巴 结 肿 大 （ 通 常 在 颈 部 、 腋 窝 或 腹 股 沟 ） 或肿 块 ； 可 有 肝 大 和 /或 脾 大 。 可 有 B 症 状 ， 包 括 ： 不 明 原 因 持 续 发热 （ ＞ 38℃ ） ； 不 明 原 因 的 体 重 减 轻 6 个 月 内 体 重 减 轻 >10%;盗 汗 。3.病 理 学 检 查 。确 诊 DLBCL 需 要 进 行 病 灶 部 位 的 病 理 活 检 ， 可 以 通 过 手 术 切 除或 粗 针 穿 刺 淋 巴 结 或 结 外 组 织 获 得 标 本 。 并 对 肿 瘤 进 行 显 微 镜 下 形态 学 和 免 疫 组 化 分 析 ， 确 定 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 ， 并 进 行 分 类 ：（ 1） 免 疫 组 化 ： 生 发 中 心 B 细 胞 来 源 (GCB)、 非 生 发 中 心 B 细
胞 来 源 (non GCB)鉴 定 ， 如 CD10、 MUM-1 和 BCL-6； 有 助 于 危 险 度评 估 的 分 子 ， 如 C-MYC、 BCL-2、 CD5、 TP53、 Ki-67 等 ； 潜 在 治 疗靶 标 ， 如 CD20、 CD19、 CD30 等 以 及 有 助 于 鉴 别 诊 断 的 其 他 分 子 ，如 CD23、 CD138、 SOX11、 PAX5、 κ /λ 等 。（ 2） 荧 光 原 位 杂 交 (FISH)检 查 ： EB 病 毒 原 位 杂 交 检 查 ； 应 该对 所 有 DLBCL 患 者 进 行 进 行 MYC、 BCL-2、 BCL-6 重 排 的 FISH 检 查 、排 除 双 /三 重 打 击 淋 巴 瘤 ， 出 于 医 疗 资 源 节 约 的 目 的 ， 临 床 针 对 C-MYC表 达 ≥ 40%的 患 者 完 善 双 /三 重 打 击 淋 巴 瘤 排 查 。4.实 验 室 检 查 。全 血 细 胞 分 类 计 数 可 用 于 初 步 评 估 骨 髓 功 能 ； 血 清 乳 酸 脱 氢 酶 ；
肝 功 能 、 肾 功 能 评 估 ； 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 和 乙 型 肝 炎 病 毒 等 感 染 相
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关 检 测 ； 监 测 尿 酸 水 平 ， 发 现 肿 瘤 溶 解 综 合 征 。 骨 髓 检 查 ： 骨 髓 细胞 学 、 流 式 细 胞 学 、 染 色 体 、 骨 髓 活 检 及 免 疫 组 化 （ 标 本 需 ＞ 1.6cm） 同 时 做 骨 髓 穿 刺 抽 吸 骨 髓 液 、 检 查 骨 髓 细 胞 学 及 免 疫 分 型 ， 除外 DLBCL 累 及 。 有 中 枢 神 经 系 统 淋 巴 瘤 高 危 因 素 患 者 需 要 进 行 腰 椎穿 刺 术 ， 完 成 脑 脊 液 检 查 。 颅 脑 增 强 核 磁 检 查 ， 有 条 件 的 单 位 建 议采 用 流 式 细 胞 术 检 测 脑 脊 液 中 的 淋 巴 瘤 细 胞 。肿 瘤 溶 解 综 合 征 的 实 验 室 表 现 ：（ 1） 高 尿 酸 血 症 （ 尿 酸 水 平 ＞ 8 mg/dL 或 475.8 μ mol/L） 。（ 2） 高 钾 血 症 （ 钾 水 平 ＞ 6 mmol/L） 。（ 3） 高 磷 血 症 （ 磷 水 平 ＞ 4.5 mg/dL或 1.5 mmol/L） 。
（ 4） 低 钙 血 症 （ 校 正 后 的 钙 离 子 ＜ 7 mg/ dL 或 1.75 mmol/L；钙 离 子 ＜ 1.12 mg/dL或 0.3 mmol/L） 。5.影 像 学 检 查 。建 议 患 者 在 治 疗 前 、 中 期 和 终 末 行 全 身 PET/CT 检 查 。 如 无 法行 PET/CT 检 查 ， 可 以 进 行 颈 、 胸 、 腹 部 及 盆 腔 增 强 CT 检 查 。 以 明确 疾 病 分 期 和 疗 效 评 估 （ 表 1） 。表 1 原 发 于 淋 巴 结 淋 巴 瘤 的 Ann Arbor 分 期
分 期 淋 巴 结 累 及 结 外 状 态局 限 期Ⅰ 一 个 淋 巴 结 或 一 组 淋 巴 结 区 域 单 个 结 外 病 变 ， 无 淋 巴 结 侵 犯 （ ⅠE）
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Ⅱ 横 隔 一 侧 两 组 或 多 个 淋 巴 结 区 域 根 据 淋 巴 结 区 域 确 定 的 Ⅱ期 再 伴 有 淋巴 结 相 邻 的 结 外 侵 犯 （ ⅡE）Ⅱ期 大 包 块 同 上 Ⅱ期 标 准 加 上 “ 大 包 块 ” 不 适 用进 展 期Ⅲ 横 隔 双 侧 淋 巴 结 ； 横 隔 上 淋 巴 结 伴脾 脏 累 及 不 适 用Ⅳ 侵 及 淋 巴 结 引 流 区 域 之 外 的 结 外 器
官 不 适 用说 明 ： PET/CT作 为 分 期 检 查 方 法 ， 无 条 件 应 用 PET/CT的 患 者 也 可 以 选 择 CT、 MRI或 B超 。 扁 桃 体 、 韦 氏 环 、 脾 脏 不 属 于 结 外 器 官 。（ 二 ） 诊 断 和 鉴 别 诊 断 。1.诊 断 。弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 特 征 的 组 织 病 理 学 分 析 ： 肿 瘤 性 大 B 淋 巴细 胞 的 弥 漫 性 增 殖 ， 正 常 组 织 结 构 完 全 或 部 分 破 坏 。 进 行 免 疫 表 型分 析 明 确 诊 断 ， 并 区 分 生 发 中 心 B 细 胞 来 源 和 非 生 发 中 心 B 细 胞 来源 。 免 疫 组 化 检 查 需 要 包 括 ： CD20, PAX5， CD3, CD5, CD10,CD45, BCL2, BCL6, Ki-67, IRF4/MUM-1， P53 和 MYC。
临 床 常 用 Hans 系 统 根 据 免 疫 组 化 进 行 ： 生 发 中 心 B 细 胞 型 和活 化 B 细 胞 型 或 非 生 发 中 心 B 细 胞 型 分 类 （ 图 1） ：
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图 1 Hans 系 统其 他 有 助 于 确 定 淋 巴 瘤 亚 型 及 便 于 选 择 靶 向 治 疗 的 免 疫 组 化 检 查 还有 ： CD79a， Cyclin D1, SOX11, CD19, CD30, CD138, EB 病 毒 原 位杂 交 (EBER-ISH), ALK, HHV8， P53， PD-1 和 PD-L1 等 。 进 一 步 通 过荧 光 原 位 杂 交 进 行 MYC、 BCL2、 BCL6、 IRF4 等 断 裂 重 组 检 查 。2.鉴 别 诊 断 。除 了 与 非 肿 瘤 性 疾 病 如 ： 单 核 细 胞 增 多 症 、 结 节 病 等 鉴 别 ， 还需 鉴 别 其 他 成 熟 B 细 胞 肿 瘤 ， 如 滤 泡 性 淋 巴 瘤 、 边 缘 区 淋 巴 瘤 、 套
细 胞 淋 巴 瘤 、 侵 袭 性 （ 高 级 别 ） 淋 巴 瘤 亚 型 （ 约 占 全 部 淋 巴 瘤 的7%） 、 伯 基 特 淋 巴 瘤 等 。三、危险度评估（ 一 ） 国 际 预 后 指 数 。1.国 际 预 后 指 数 （ international prognostic index， IPI） 。（ 1） 危 险 因 素 ：年 龄 >60岁 1
乳 酸 脱 氢 酶 >正 常 1ECOG评 分 2～ 4 1
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Ann ArberⅢ～ Ⅳ期 1结 外 累 及 部 位 >1 1（ 2） 危 险 度 分 层 ：低 危 0～ 1中 低 危 2中 高 危 3
高 危 4～ 52.年 龄 调 整 的 IPI（ aaIPI） （ 年 龄 ≤ 60 岁 ） 。（ 1） 危 险 因 素 ：乳 酸 脱 氢 酶 >正 常 值 1Ⅲ～ Ⅳ期 1ECOG评 分 2～ 4 1（ 2） 危 险 度 分 层 ：
低 危 0中 低 危 1中 高 危 2高 危 3
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3、 NCCN-IPI。（ 1） 危 险 因 素 ：年 龄＞ 40岁 至 ≤ 60岁 1分＞ 60岁 至 <75岁 2分≥ 75岁 3分乳 酸 脱 氢 酶
＞ 1至 ≤ 3 倍 正 常 值 上 限 1分＞ 3 倍 正 常 值 上 限 2分ECOG评 分 ≥ 2 1分Ann Arbor分 期 （ Ⅲ ~Ⅳ 期 ） 1分结 外 累 及 重 要 脏 器 1分重 要 脏 器 ： 包 括 骨 髓 、 中 枢 神 经 系 统 、 肝 脏 /胃 肠 道 脏 器 、 肺（ 2） 危 险 度 分 层 ：
低 危 0-1中 低 危 2-3中 高 危 4-5
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高 危 6-8（二）其他标准化疗治疗患者的主要不良预后因素。1.非 生 发 中 心 B 细 胞 亚 型 （ 活 化 B 细 胞 亚 型 ） 。2.MYC和 BCL-2 和 /或 BCL-6 重 排 。3.MYC和 BCL2 高 表 达 。4.TP53 突 变 。5.EB 病 毒 相 关 疾 病 。四、治疗
（ 一 ） 治 疗 目 标 。持 久 的 完 全 缓 解 以 期 根 治 。（ 二 ） 诱 导 治 疗 。弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 的 治 疗 根 据 患 者 年 龄 、 Ann Arbor 分 期 和IPI以 及 肿 瘤 的 免 疫 和 分 子 表 型 特 征 选 择 适 当 的 方 案 。1.局 限 期 弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 [Ann ArborⅠ 期 和 Ⅱ 期 非 大 肿块 （ ＜ 7.5 cm） 疾 病 ]： 一 线 治 疗 包 括 R-CHOP 方 案 化 疗 三 个 疗 程 ，并 对 受 累 部 位 进 行 放 疗 ； 或 R-CHOP 方 案 化 疗 4 个 疗 程 加 2 程 利 妥昔 单 抗 治 疗 （ IPI=0 分 ） ； 或 R-CHOP 方 案 化 疗 6 个 疗 程 ± 受 累 野 放疗 。
2.局 限 期 弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 [Ann ArborⅠ 期 和 Ⅱ 期 伴 有 大
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肿 块 （ ≥ 7.5 cm） ]： 一 线 治 疗 R-CHOP 方 案 化 疗 6 个 疗 程 ， 在 某 些患 者 进 行 放 疗 ； 初 始 大 肿 块 （ ＞ 7.5 cm） 部 位 放 疗 。3.晚 期 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 （ Ann Arbor Ⅲ ～ Ⅳ 期 ） ： 一 线 治疗 包 括 ： 使 用 R-CHOP 方 案 或 R-DA-EPOCH 方 案 进 行 化 疗 。 初 始 大 肿块 （ ＞ 7.5 cm） 部 位 放 疗 。4.对 于 高 龄 或 不 适 合 标 准 化 疗 的 患 者 ， 可 以 考 虑 R-GemOx、 R-miniCHOP、 R-CDOP、 R-CEPP、 R-GCVP 等 或 靶 向 治 疗 为 主 的 方 案 。5.双 /三 重 打 击 淋 巴 瘤 ： 倾 向 于 高 剂 量 方 案 ： R-DA-EPOCH、 R-hyperCVAD/MA 或 者 R-CODOX/MA 方 案 ， 获 得 完 全 患 者 患 者 可 考 虑 进行 自 体 外 周 血 干 细 胞 移 植 。
6.维 持 治 疗 ： 对 于 老 年 患 者 （ ≥ 60 岁 ） 患 者 诱 导 治 疗 结 束 后 可以 考 虑 来 那 度 胺 维 持 治 疗 。7.中 枢 神 经 系 统 淋 巴 瘤 预 防 。适 用 于 以 下 高 危 因 素 患 者 ：（ 1） 由 IPI 评 分 中 的 5 个 危 险 因 素 和 肾 上 腺 /肾 脏 累 及 组 成CNS-IPI， 积 分 4～ 6 分 的 高 危 患 者 。（ 2） 累 及 以 下 器 官 ： 睾 丸 、 乳 腺 、 鼻 窦 、 硬 脑 膜 等 。（ 3） 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 相 关 淋 巴 瘤 。（ 4） 双 重 打 击 及 双 表 达 淋 巴 瘤 。（ 5） 原 发 性 皮 肤 DLBCL， 腿 型 。
目 前 临 床 常 用 中 枢 预 防 的 方 法 包 括 三 联 鞘 内 注 射 和 高 剂 量 甲 氨
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蝶 呤 ， 但 是 最 佳 方 法 尚 未 建 立 。8.肿 瘤 溶 解 综 合 征 的 处 理 。识 别 高 危 因 素 ， 包 括 大 包 块 、 乳 酸 脱 氢 酶 高 于 正 常 上 限 2 倍 ，自 发 性 肿 瘤 溶 解 综 合 征 ， 白 细 胞 水 平 升 高 ， 累 及 骨 髓 ， 高 尿 酸 血 症 ，别 嘌 醇 治 疗 无 效 和 累 及 肾 脏 。治 疗 方 法 包 括 化 疗 前 水 化 、 降 尿 酸 治 疗 ， 监 测 血 尿 酸 、 肌 酐 、电 解 质 。9.乙 型 肝 炎 或 丙 型 肝 炎 感 染 。对 伴 HBsAg阳 性 患 者 ， 需 要 预 防 性 抗 病 毒 治 疗 。 对 于 HBcAb阳性 /HBsAg 阴 性 患 者 ， 需 持 续 监 测 HBV DNA或 者 预 防 性 抗 病 毒 治 疗 。
选 择 抗 病 毒 治 疗 时 推 荐 耐 药 率 低 的 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 。 对 于 伴 发丙 型 肝 炎 病 毒 感 染 患 者 可 以 考 虑 根 治 性 抗 丙 型 肝 炎 病 毒 治 疗 。（ 三 ） 疗 效 评 估 。1.PET/CT 5 分 法 。（ 1） 无 高 于 背 景 摄 取 。（ 2） 摄 取 ≤ 纵 隔 血 池 。（ 3） 摄 取 >纵 隔 血 池 ， 但 是 ≤ 肝 脏 血 池 。（ 4） 摄 取 中 度 >肝 血 池 （ 轻 度 ） 。（ 5） 摄 取 显 著 >肝 和 /或 新 发 病 灶 。
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（ 6） 新 发 摄 取 区 域 与 淋 巴 瘤 无 关 。2.疗 效 标 准 。反 应 部 位 PET/CT（ 代 谢 反 应 ）完 全 反 应 淋 巴 结 和 结 外 部 位 1， 2， 3分 ， 伴 或 不 伴 残 留 肿 块非 可 测 量 病 灶 不 适 用器 官 肿 大 不 适 用新 病 灶 无
骨 髓 骨 髓 无 氟 代 脱 氧 葡 萄 糖（ fluorodeoxyglucose， FDG） 亲和 病 变部 分 缓 解 淋 巴 结 和 结 外 部 位 4， 5分 ， 但 是 比 基 线 摄 取 减 低 。无 新 发 和 进 展 性 病 灶 。中 期 评 估 提 示 有 治 疗 反 应 。终 末 评 估 提 示 残 留 病 灶 。非 可 测 量 病 灶 不 适 用
器 官 肿 大 不 适 用新 病 灶 无骨 髓 残 留 摄 取 高 于 正 常 但 是 与 基 线 比较 减 低 （ 弥 漫 性 摄 取 可 以 是 胡 里奥 后 反 应 性 变 化 ） 。 如 果 有 淋 巴 结治 疗 反 应 的 同 时 有 骨 髓 持 续 变
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化 ， 需 要 活 检 或 随 访无 治 疗 反 应 或 疾病 稳 定 状 态 淋 巴 结 /结 节 性 肿 块 ， 结 外 病 灶 4， 5分 并 且 较 基 线 无 明 显 FDG 摄取 变 化 。 无 新 发 或 进 展 疾 病非 可 测 量 病 灶 不 适 用器 官 肿 大 不 适 用新 病 灶 无骨 髓 较 基 线 无 变 化疾 病 进 展 淋 巴 结 /结 节 性 肿 物 ， 结 外 病 变 4， 5分 伴 有 比 基 线 升 高 摄 取 和 /
或 新 发 FDG亲 和 性 的 淋 巴 瘤 病 灶非 可 测 量 病 灶 不 适 用新 病 灶 新 的 FDG亲 和 性 淋 巴 瘤 而 不 是 其它 病 因 所 致 （ 如 感 染 、 炎 症 ） 。 如果 不 确 定 新 病 灶 病 因 ， 需 要 活 检或 随 访骨 髓 新 发 或 当 前 的 FDG亲 和 病 灶（ 四 ） 随 访 。3 个 月 一 次 随 访 ， 包 括 体 格 检 查 、 B 超 直 至 2 年 ， CT 检 查 建 议间 隔 3～ 6 个 月 以 上 或 在 可 疑 疾 病 复 发 时 ， 2 年 后 6 个 月 随 访 一 次 到
5 年 ， 5 年 以 后 建 议 每 年 随 访 1 次 。（ 五 ） 复 发 /难 治 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 。1.总 体 预 后 ： 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 的 5 年 总 体 生 存 率 大 约
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60%～ 70%。 大 约 50%～ 60%的 患 者 在 一 线 治 疗 后 可 以 获 得 并 维 持 完 全缓 解 ； 30%～ 40%的 患 者 复 发 ， 通 常 在 治 疗 结 束 后 2 年 内 复 发 ； 10%的 患 者 为 难 治 性 疾 病 。2.难 治 定 义 ： 治 疗 结 束 后 6 个 月 内 复 发 ， 或 治 疗 期 间 无 明 显 疗效 。 3.治 疗 ： 最 佳 挽 救 性 方 案 尚 未 明 确 ， 推 荐 参 加 临 床 研 究 。 可 以应 用 R-ICE、 R-DHAP、 R-GDP、 R-MINE、 BR 或 R-Gemox 等 方 案 ， 化疗 敏 感 且 符 合 移 植 标 准 的 患 者 可 以 应 进 行 自 体 造 血 干 细 胞 移 植 巩 固 。60～ 80岁 的 患 者 可 采 用 来 那 度 胺 维 持 治 疗 。 此 外 对 于 有 条 件 的 复 发难 治 患 者 亦 可 以 考 虑 CD19-CAR-T 细 胞 治 疗 或 异 基 因 造 血 干 细 胞 移
植 。 对 于 特 定 患 者 考 虑 联 合 维 布 妥 昔 单 抗 （ BV） 、 BTK 抑 制 剂 、 来那 度 胺 、 维 奈 托 克 等 新 药 。
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附 件 ：弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 诊 疗 指 南 （ 2022 版 ）编 写 审 定 专 家 组（ 按 姓 氏 笔 画 排 序 ）组 长 ： 黄 晓 军成 员 ： 王 婧 、 付 海 霞 、 许 兰 平 、 江 倩 、 江 浩 、 张 晓 辉 、杨 申 淼 、 张 圆 圆 、 贾 晋 松 、 黄 晓 军 、 路 瑾
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