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导语 Tirzepatide 是目前首个葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，能够以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，同时改善胰岛素敏感性，是单分子双靶点的新型肠促胰素类降糖药物。已完成的全球 SURPASS 系列 III 期临床试验[1-5]结果表明，3 个剂量的 Tirzepatide（5 mg，10 mg，15 mg）在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和体重方面，其效果均优效于对照组。目前已在美国、欧盟、日本等国家获批用于治疗成人 2 型糖尿病（T2DM）。 近期，在以中国成人 T2DM 人群为主的亚太地区开展的 Tirzepatide III 期试验 SURPASS-AP-Combo 研究[6]在国际顶级期刊《Nature Medicine》上公布，研究达到了主要和所有关键次要终点。结果表明，与甘精胰岛素相比，Tirzepatide 在以中国人群为主的亚太地区 T2DM 患者人群中表现出更好的 HbA1c 和体重降低效果，并且总体安全性和耐受性良好。 我们特邀请 SURPASS-AP-Combo 研究的主要研究者北京大学人民医院纪立农教授对 SURPASS-AP-Combo 及 SURPASS 系列研究进行解读，带我们全面了解 Tirzepatide 在 T2DM 患者中的临床疗效。 再添新证 中国人群数据显示 Tirzepatide 具有显著降糖减重获益 纪立农教授：SURPASS-AP-Combo[6]是一项为期 40 周的多中心、随机、开放标签的 Ⅲ 期临床试验，旨在比较接受三种不同剂量的 Tirzepatide（5 mg、10 mg、15 mg）和剂量滴定的甘精胰岛素治疗的有效性和安全性。研究纳入了 917 名 HbA1c ≥ 7.5% 且 ≤ 11.0%，BMI ≥ 23 kg/m2 的成人 T2DM 患者，其中中国人群占 83.4%。研究结果表明，与甘精胰岛素相比，治疗第 40 周，Tirzepatide 组受试者的 HbA1c 较基线降低 2.24% 至 2.49%，显著优于甘精胰岛素组 0.95%（P < 0.001）。治疗第 40 周时，Tirzepatide 组 HbA1c < 7.0% 的患者比例最高达 86.0%，显著高于甘精胰岛素组 23.7%（P < 0.001）；Tirzepatide 组患者的体重较基线降低 5.0 kg～7.2 kg，甘精胰岛素组体重增加 1.5 kg（P < 0.001）。研究中各组未报告严重低血糖事件，总体安全性和耐受性良好。  其实在 SURPASS-AP-Combo 研究结果公布前，Tirzepatide 在以欧美 T2DM 患者为主的 SURPASS 1～5 系列研究已取得非常显著的降糖减重疗效。那么，SURPASS 1～5 系列研究给 Tirzepatide 提供了怎样的证据？本次 SURPASS-AP-Combo 研究又有怎样的意义？接下来，让我们揭开 Tirzepatide 在 T2DM 患者治疗中的全面表现。 包罗万象 Tirzepatide 的全病程获益与本土化证据 纪立农教授：从研究设计来看，SURPASS 系列研究[1-6]涵盖了糖尿病疾病进展的全程，同时包含了 Tirzepatide 单药、与其他口服降糖药物及胰岛素的联合治疗。 SURPASS 系列研究结果显示，无论是糖尿病早期、进展期伴随口服降糖药物的治疗阶段，还是在需要联合使用胰岛素治疗阶段的患者中，与基线水平相比，在研究终点第 40 周或第 52 周时，每周一次 Tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg，在 HbA1c 和体重获益方面均优效于安慰剂或活性药物对照组（司美格鲁肽/德谷胰岛素/甘精胰岛素），可降低 HbA1c 1.87%～2.59%，减重 6.4%～13.9%。Tirzepatide 总体安全性和耐受性良好，最常见的不良事件是轻中度胃肠道不良反应，整体低血糖事件风险也较低。因此，SURPASS 系列研究给处于糖尿病病程不同阶段、合并不同背景用药的 T2DM 患者提供了非常全面的应用 Tirzepatide 的有效性和安全性的循证医学证据。 SURPASS 系列研究中[1-5]，Tirzepatide 组HbA1c < 6.5%、体重下降 ≥ 5% 且无低血糖事件发生的患者比例：5 mg 39%～56%；10 mg 55%～71%；15 mg 67%～77%；Tirzepatide 组 HbA1c < 5.7%、体重下降 ≥ 5% 且无低血糖事件发生的患者比例：5 mg 16%～26%；10 mg 26%～42%；15 mg 39%～51%。这是既往糖尿病药物临床研究中未曾观察到的结果，表明 Tirzepatide 带领 T2DM 治疗进入优质降糖的时代。 此外，使用 Tirzepatide 的患者减重比例[1-6]（5 mg 6.4%～8.5%；10 mg 8.9%～11.4%；15 mg 9.4%～13.9%），正好落在 2022 年《2 型糖尿病患者体重管理专家共识》推荐的 5%～15% 减重区间[7]，符合成人 T2DM 患者的临床实际需求。 那么既然有了 SURPASS 1～5 系列研究，为何还要做 SURPASS-AP-Combo 研究？因为 SURPASS 1～5 系列研究是以欧美人群为主的研究，缺乏中国人群的有效性和安全性数据。SURPASS-AP-Combo 是 Tirzepatide 首次以中国 T2DM 患者为主进行的研究，研究结果与既往的 SURPASS 1～5 系列研究结果一致，证明 Tirzepatide 的疗效和安全性在中国人群和欧美人群是一样的。此外，SURPASS-AP-Combo 研究入组患者的基线体重是 76.6 kg，SURPASS 1～5 系列研究入组患者的基线体重为 85.9～95.2 kg， 因此该研究也补充了 Tirzepatide 在体重或 BMI 相对较低的 T2DM 人群中的有效性和安全性的循证医学证据，为 Tirzepatide 未来在中国及亚太国家上市及临床应用提供了本土化证据。 Tirzepatide 是首个且目前唯一获批的 GIP/GLP-1 双靶点受体激动剂，而靶点之一的 GLP-1RA 已经作为能够改善心血管结局的重要降糖药物应用在 T2DM 的临床治疗中。在 SURPASS 系列研究中，Tirzepatide 相较于 GLP-1RA 的疗效和安全性如何？接下来，让我们进一步对 Tirzepatide 进行考验。 如虎添翼 Tirzepatide 双靶点带来更强的降糖减重获益 纪立农教授：其实 GIP 是第一个被发现的、也是对促进餐时胰岛素贡献最大（占肠促胰素效应 2/3）的肠促胰素。但是在 T2DM 患者中，GIP 的肠促胰素作用明显减弱，而 GLP-1 的肠促胰素作用相对保留。因此，早期的药物研发集中在 GLP-1RA。但是后来研究发现，当 T2DM 患者血糖纠正后，GIP 促胰岛素分泌的作用仍可得到改善[8-10]。Tirzepatide 是首个单分子双靶点 GIP/GLP-1 受体激动剂，能同时结合并激动胰腺和中枢的 GLP-1R 和 GIPR，起到更强降糖和减重的作用。此外，中枢 GIPR 激动可改善 GLP-1R 激动引起的恶心、呕吐，从而增加 GLP-1RA的耐受性。而且，GIPR 在白色脂肪中也有表达，GIPR 的激动能改善脂肪组织的功能及内脏异位脂肪沉积，改善胰岛素敏感性及血脂水平[11,12]。因此，Tirzepatide 发挥的是 GIP 和 GLP-1 的协同作用。 SURPASS-2[2]在接受二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳的成人 T2DM 患者中，比较了 Tirzepatide 与 GLP-1RA 司美格鲁肽的疗效和安全性。结果显示，相较于司美格鲁肽，Tirzepatide 的 HbA1c 降幅和达标率更高，三个剂量组可降低 HbA1c 2.09%～2.46%，司美格鲁肽 1 mg 为 1.86%（Tirzepatide 5 mg P < 0.05, 10 mg & 15 mg P < 0.001）。Tirzepatide 的减重效果也更优，三个剂量组可减重 8.5%～13.1%，司美格鲁肽 1 mg 为6.7%（Tirzepatide 5 mg P < 0.05，10 mg & 15 mg P < 0.001）。安全性方面，Tirzepatide 整体安全耐受，具有与 GLP-1RA 相似的胃肠道安全性特征。此外，SURPASS-2 中还发现 Tirzepatide 较司美格鲁肽具有更强血脂方面的获益，包括降低甘油三酯（TG）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。由此可见，单分子双靶点 Tirzepatide 较单靶点司美格鲁肽具有更强的降糖、减重及降脂的多重获益，而且安全性和耐受性二者是相似的。 心血管危险因素严重影响糖尿病患者的预后。因此，新型降糖药物是否同时能带来心血管获益是临床医生重点关注也是格外期待的。此外，与胰岛素联用时，胰岛素带来的胰岛素抵抗、体重增加等问题也是医生和患者关注的。在 SURPASS 系列研究和 SURPASS-AP-Combo 研究中，Tirzepatide 在上述几方面能否带来更多获益？接下来，让我们看看 Tirzepatide 最后交上的答卷。 计出万全 Tirzepatide 改善心血管危险因素，改善胰岛素抵抗 纪立农教授：我们知道，糖尿病不仅要管理血糖，更需要全面把控心血管危险因素：首先，腹型肥胖被认为是心血管危险的最重要驱动因素，SURPASS-AP-Combo 研究中 Tirzepatide 组腰围降低 5.8～7.6 cm，说明 Tirzepatide 对腹型肥胖有较好的控制；第二，高血糖，包括空腹、餐后血糖、HbA1c 及葡萄糖目标范围内时间（TIR）四个维度。目前临床对 TIR 的认识还不足，其实 TIR 与血糖平稳性及血管的保护作用密切相关，SURPASS-3 CGM 子研究中[13]Tirzepatide组 TIR 高达 91.2%；在 SURPASS-AP-Combo 研究的 7 点自我血糖监测（SMBG）曲线中，我们也看到，虽然 Tirzepatide 5 mg 与甘精胰岛素在早餐前的血糖水平没有明显差别，但 Tirzepatide 组的 7 点 SMBG 曲线相对更平稳，说明 Tirzepatide 不仅能有效降低 HbA1c、空腹及餐后血糖，还可以明显改善血糖漂移及 TIR，证明 Tirzepatide 能更好的保护血管；第三，高血压，SURPASS-AP-Combo 研究中，Tirzepatide 降低收缩压 6.7～7.3 mmHg，降低舒张压 3.4～4.0 mmHg；第四，高血脂，糖尿病患者超过半数是糖胖病，也就是糖尿病合并肥胖或超重，同时伴高 TG 血症，因此降低 TG 是非常有临床意义的。SURPASS-AP-Combo 研究中，Tirzepatide 可降低 TG 25.8%～29.8%，降低非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）8.08%～9.63%，non-HDL-C 对心血管的重要性仅次于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），同时升高 HDL-C 5.13%～8.51%。因此，在全面降脂作用方面，Tirzepatide 优于目前临床应用的降糖药物。 也可能是因为 Tirzepatide 能够全面、强力改善糖尿病患者心血管相关的危险因素，所以在 SURPASS-4 研究中[4]，我们看到相较于甘精胰岛素，Tirzepatide 有减少 MACE-4 风险的趋势（HR 0.74（0.51～1.08））。目前正在进行的 SURPASS-CVOT 研究是一项大型 III 期临床研究，旨在评估和比较 Tirzepatide 和 GLP-1RA 度拉糖肽对合并心脑血管疾病的成人 T2DM 患者的心血管结局（CVOT）作用。此前，REWIND 研究[14]已经证实，在伴心血管疾病和高危心血管疾病风险的 T2DM 患者中，度拉糖肽可以减少 MACE 风险 12%（HR 0.88；95% CI 0.79～0.99；P = 0.026）。如果 SURPASS-CVOT 研究达成非劣效性结果，证明 Tirzepatide 与度拉糖肽具有同样的心血管获益；如果达成优效性结果，则表明 Tirzepatide 具有更强的心血管保护作用，对临床用药具有重要参考价值。纪立农教授以及北京安贞医院马长生教授是该头对头研究在中国的主要研究者，期待其研究结果的公布。 关于胰岛素可能带来的胰岛素抵抗、体重增加等问题，SURPASS-5 研究[5]在接受甘精胰岛素伴/不伴二甲双胍治疗的基础上，比较了 Tirzepatide 与安慰剂的疗效和安全性。结果显示，胰岛素抵抗方面，相较于基线，40 周时安慰剂组的胰岛素用量平均增加了 25.6 U/d，Tirzepatide 5 mg，10 mg，15 mg 组胰岛素用量分别增加了 4.3 U/d，2.3 U/d，-3.9 U/d。表明 Tirzepatide 有节省胰岛素的作用，其中 15 mg 组还可降低胰岛素用量，有效改善患者胰岛素抵抗问题。体重变化方面，40 周时安慰剂组患者体重自基线增长了 1.7 kg，而 Tirzepatide 组体重自基线下降了 6.2～10.9 kg（P < 0.001）。这一结果表明胰岛素联合 Tirzepatide 治疗，可显著降低患者体重。 最后，再让我们简单回顾 SURPASS 系列研究结果的重要内容，看看 Tirzepatide 能为 T2DM 患者治疗带来怎样的获益。 SURPASS-AP-Combo 研究以中国人群为主，Tirzepatide 较甘精胰岛素组的 HbA1c 及体重降低更显著，为国内 T2DM 患者治疗带来坚实的证据支持。 SURPASS 1～5 系列研究涵盖糖尿病疾病进展的全程，Tirzepatide 在糖尿病发病全程中均显示出了降糖、降体重的显著获益，且低血糖事件发生率低。 相较于 GLP-1RA，Tirzepatide 表现出更强效的降糖作用和降体重作用，且胃肠道安全性特征相似。 Tirzepatide 在成人 T2DM 患者中的心血管安全性良好，并可有效改善胰岛素治疗可能带来的胰岛素抵抗、体重增加等问题。 专家介绍  纪立农 教授 北京大学人民医院 1986 年毕业于北京医科大学。1993～1998 年期间在哈佛大学 Joslin 糖尿病中心学习和工作。现任北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴。 现任： 中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员 中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员 中国卒中学会副会长 中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长 中华医学会理事 中国预防学会常务理事 中国老年保健医学研究会常务理事 北京市医学会内分泌专业委员会主任委员 北京围手术期医学会会长 世界卫生组织顾问 国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员 曾任： 第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长 第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员 第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员 国际糖尿病联盟副主席 国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席 担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志顾问，Journal of Diabetes Investigation 执行编委，Diabetes Care，Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics 等期刊编委，爱思唯尔「中国高被引学者」（2020～2022 年） （上下滑动查看更多） 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 内容策划：马腾 参考文献 1. SURPASS-1: Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet. 2021;398(10295):143-155. 2. SURPASS-2: Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. Published online June 25, 2021:NEJMoa2107519. 3. SURPASS 3: Ludvik B, Giorgino F, Jodar E, et al. 78-lb: efficacy and safety of tirzepatide, a dual gip/glp-1 receptor agonist, compared with insulin degludec in patients with type 2 diabetes(SURPASS-3). The Lancet. 2021;398 (10300):583-598. 4. SURPASS-4: Del Prato S, Kahn, S., Pavo I, et al. Tirzepatide Versus InsulinGlargine in Type 2 Diabetes and Increased Cardiovascular Risk (SURPASS-4) A Randomised, Open-label, Parallel-Group, Multicentre, Phase 3 Trial.Lancet.2021; OCT 18. EPub ahead of print. 5. SURPASS-5: Abstract from ADA/ EASD 2021) Dahl D, Onishi Y, Norwood P,Huh R, Patel H, Rodríguez Á. 80-lb: tirzepatide, a dual gip/glp-1 receptor agonist, is effective and safe when added to basal insulin for treatment of type2 diabetes (SURPASS-5). Diabetes. 2021;70(Supplement1):80-LB. 6. Gao L, et al. Tirzepatide versus insulin glargine as second- or third-line therapy in type 2 diabetes in the Asia-Pacific region: the SURPASS-AP-Combo trial. (NCT04093752). 7. 姬秋和,陈莉明,郗光霞,等. 2型糖尿病患者体重管理专家共识[J]. 国际内分泌代谢杂志,2022,42(1):78-86. 8. NAUCK M A, HOMBERGER E, SIEGEL E G, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1986, 63(2): 492-498. 9. Højberg P V, Vilsbøll T, Rabøl R, et al. Four weeks of near-normalisation of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes[J]. 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