局灶性皮质发育不良与癫痫：局灶性皮质发育不良分类及诊断更新

局灶性皮质发育不良与癫痫：局灶性皮质发育不良分类及诊断更新

甘亚静1，李国艳1，刘超1，冯研1，魏子涵1，邓艳春1, 2

1. 第一附属医院  神经内科（陕西  710032）

2. 陕西西京癫痫脑病研究所（陕西  710032）

通信作者：邓艳春，Email：[e-mail]

引用本文：甘亚静, 李国艳, 刘超, 冯研, 魏子涵, 邓艳春. 局灶性皮质发育不良与癫痫：局灶性皮质发育不良分类及诊断更新. 癫痫杂志, 2023, 9(1): 33-37. doi: 10.7507/2096-0247.202209014

摘　要

局灶性皮质发育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）属于皮质发育畸形的一种，由神经元移行或增殖障碍所导致，是儿童难治性癫痫最常见的原因。2011年国际抗癫痫联盟对FCD进行了详细的分类，被广泛应用于临床诊断和研究。但随着遗传学和病理学的快速发展，学者们对该分类不断进行修订，并建议增加遗传学诊断内容，以获得基因型-表型的综合诊断。此外FCD的表型以及诊治方案也在不断的更新，本文对FCD分类方案的更新以及其发病机制、病理表现、临床表型、诊断和治疗的进展作一综述，以期为FCD的规范诊疗提供一定参考。

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http://www./article/10.7507/2096-0247.202209014

正   文

1971年Taylor等[1]学者报道了10例接受手术治疗的难治性癫痫患者，脑组织病理学检查可见除第一层外的其他皮质散在大而畸形的神经元，于是将其定义为局灶性皮质发育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）。FCD属于皮质发育畸形（Malformations of cortical development，MCD）的一种，由脑皮质神经元移行障碍、细胞增殖障碍所导致，可累及局部皮质、多个脑叶甚至整个大脑半球。FCD是儿童难治性癫痫最常见的原因。在局灶性癫痫中，FCD的患病率约为5%～25%[2]。在癫痫外科中，约40%～50%的癫痫手术患儿和20%的癫痫手术成年患者为FCD [3-4]。

１　局灶性皮质发育不良的分类及更新

2004年，Palmini等[5]根据是否存在畸形神经元将FCD分为两类，即FCDⅠ型（无畸形神经元）和FCDⅡ型（有畸形神经元）。2011年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）提出了更加详细的三级分类系统，其中FCDⅠ型包括径向分层紊乱（FCDⅠa）、切向分层紊乱（FCDⅠb）和两种变种的组合（FCDⅠc）[6]；FCDⅡ除皮质分层异常外还伴有特殊细胞形态学异常，包括有（FCDⅡb）或无气球细胞（FCDⅡa）[6]；FCDⅢ型与早期获得的致痫性损害有关，FCDⅢa和FCDⅢb型分别与海马硬化和癫痫相关肿瘤合并发生，FCDⅢc型与血管畸形相邻，FCDⅢb与生命早期获得的其他主要病变相关 [6]。

虽然ILAE更新的FCD分类方案被广泛用于临床诊断和研究，但该分类系统主要取决于病理组织的显微镜检查，诊断方式较为单一。近年来，随着神经影像学和遗传学技术的快速发展，学者们结合新的技术不断对FCD分类进行了改善（对近年来FCD分类的更新见表1）。2018年，有学者提出了一种基于组织病理学、影像学和遗传学的综合诊断方案，将预后良好的沟底FCD归类为FCDⅡb型，并引入了围产期缺血缺氧性损伤导致的枕叶第四层神经元丢失这一临床实体，更好的定义了FCD的表型谱[7-8]。2021年，Blümcke等[9]设计了一项迭代组织病理学一致性实验，以验证2011年FCD分类的不足。他们将轻度皮质发育畸形（Mild malformations of cortical development，mMCD）伴少突胶质细胞增生症（Mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia，MOGHE）与mMCD伴异位神经元过多归类为脑白质病变[9-10]。并确定了SLC35A2基因突变为MOGHE的遗传标记，7个mTOR途径的基因变异为FCD II型的遗传标记[10-11]。最终Blümcke等[9]建议将遗传学结果引入到ILAE的分类方案中，以获得综合的基因型-表型诊断。

２　局灶性皮质发育不良的发病机制

在胚胎发育的第8～24周，未分化细胞进行增殖，神经母细胞迁移并且分化成为神经元和神经胶质细胞[12]。该时期任一阶段出现障碍，都会导致皮质发育畸形。

在人体内，雷帕霉素靶蛋白复合体（Mechanistic target of rapamycin，mTOR）整合了来自生长因子、激素、能量状态等多种信号。首先RAS-MAKP、PI3K-AKT、和AMPK途径汇聚整合于TSC1/TSC2复合体，而TSC1/TSC2复合体可抑制mTOR控制细胞的增长和分化、能量代谢和蛋白质合成 [13]。上游调节因子（TSC1、TSC2、Strada、PTEN或NF-1）、聚集在TSC1/2通路上的组件和mTOR基因突变导致mTOR途径过度活跃，使细胞生长和增殖异常并改变细胞膜的兴奋性和突触组织，导致神经元兴奋性增高和皮质发育不良的发生[13]。值得注意的是，在FCD IIb型患者中发现了人乳头瘤状病毒16 E6（Human papilloma virus type 16 E6，HPV E6）癌蛋白，该蛋白是mTOR信号传导的有效激活剂[14]。动物实验表明，HPV16 E6可激活PDK1和AKT从而抑制TSC1/2[15]。由DEPDC5、NPRL3或NPRL2组成的GATOR1蛋白复合物也有抑制mTOR复合物的活性，该三种基因突变可导致mTOR过度活跃而发生癫痫[16]。

Giorgi等[17]研究发现，在FCD　Ⅰa/Ⅲa患者中，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）氨基酸能神经元钙结合蛋白表达增加。FCD伴癫痫患者的病灶区GABA水平显著高于对侧区，也提示GABA可能参与了FCD伴癫痫的发病机制[18]。氧化应激在MCD致痫性脑组织中很明显，在FCDⅡ型患者中也持续存在抗氧化信号的激活和调节障碍[19]。

３　局灶性皮质发育不良的病理表现

FCDⅠ的特征是皮质分层障碍，组织结构紊乱。在FCDⅠa中可见丰富的微柱状组织，通常伴有白质边界模糊，可能会出现小直径神经元和第5层外肥大的椎体神经元[6]。FCDⅠb异常细胞与FCDⅠa相同，此外还会出现树突方向紊乱的正常神经元[6]。FCDⅡ除皮质分层异常外还可伴有畸形神经元。FCD II a只有畸形神经元无气球样细胞，畸形神经元可见胞体和胞核显著增大，胞浆内聚集有尼氏物质和神经丝蛋白[6]。FCDⅡb型除畸形神经元外还具有特征性的胞浆乳白色的气球细胞[6]。FCDⅢ型是与主要病变相关的皮质结构异常，病理学主要表现为病变周围的皮质分层障碍、六层结构的发育不良和神经元肥大[6]。

４　局灶性皮质发育不良的临床表型

FCDⅠ型是由于皮层结构形成障碍所导致，通常于婴儿期或儿童早期即出现局灶性癫痫伴发育迟缓[20-21]。且FCDⅠ型发生自闭症谱系障碍的倾向比FCDⅡ型更加强烈[22]。相比于FCDⅠb型，FCDⅠa起病晚且症状轻，主要位于颞叶，但FCDⅠa智力水平更低，容易出现行为障碍 [21-23]。FCDⅠ型MRI多为阴性，仅52%的FCDⅠa患者、14%的FCDⅠb型患者可显示出Flair相信号的改变，包括灰白质交界处模糊、轻微白质信号改变和局灶性白质体积缩小[21-23]。而在MRI阴性的患者中，氟脱氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose，FDG）-正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET）的敏感度可高达78%[24]。在最新分类中，MOGHE属于一种独立的临床实体，其影像学表现随年龄而进行变化，在1.5～5岁之间，患者MRI通常表现为皮质髓质交界处T2相和FLAIR相信号增加，在3.5～20岁表现为皮髓质分化减少[11-25]。

FCDⅡ型更常见于额叶，起病年龄早于FCDⅠ型，平均发病年龄为11岁[26]。FCDⅡ通常癫痫发作频率更高，且认知障碍和神经功能缺损更为常见[21-27]。其MRI表现为皮质厚度改变和灰白质模糊，其中 FCDⅡb型存在特异性的“Transmantle征”（即从脑回到脑室呈漏斗状高信号）[23-26]。约有1/3的FCDⅡ型患者影像学表现为阴性，但7.0T MRI可发现16%～32%先前1.5T和3.0TMRI阴性的患者[28]。Bartolini等[29]发现7.0T MRI可见FCDⅡ型皮质内有一条特殊的低信号带，该低信号带是否完全切除与手术疗效相关。此外PET/CT也能发现先前影像学检查未发现的细微的FCD病变[30]。枕叶FCDⅡ型患者脑电图多数无明显改变，而颞叶FCDⅡ可出现节律性慢波和重复棘波/尖波[31-32]。因此体表脑电监测的癫痫发作模式有助于癫痫灶的定位以及术前评估[32]。

目前文献关于FCDⅢ型患者的报道并不多。FCDⅢa与海马硬化相关，主要为热性癫痫发作，起病较FCDⅢb晚且病程较短[31]。研究表明，约40%的FCD Ⅲa型癫痫发作来自杏仁核/海马体复合体，35%来自颞叶新皮质[33]。肿瘤生长缓慢的FCDⅢb患者的癫痫发生率接近100%，目前仅发现一例FCDⅢb不伴癫痫发作的患者[31-34]。总之，FCDⅢ的临床表现和电临床表现尚未确定，也缺乏区分FCDⅢa和海马硬化伴颞叶癫痫的分子标记物。

５　局灶性皮质发育不良的诊断及治疗

FCD是导致儿童早期药物难治性癫痫最重要的原因之一。FCD患者的癫痫发作频率不等，最高每天可达几十次，且有32.99%的患者会产生耐药性癫痫[35]。目前FCD的治疗主要包括癫痫治疗和神经功能障碍治疗。由于多耐药基因-1、P-糖蛋白和多耐药相关蛋白1在脑组织中过度表达，主穹窿蛋白在畸形神经元中过度表达，导致32.99%的FCD产生耐药性癫痫[36-37]。约25%～33%的患者对抗癫痫药有一过性反应，且主要发生于治疗的第一年[38]。mTOR抑制剂是治疗FCD癫痫发作的一种新的靶向治疗选择。FCDII型使用mTOR抑制剂西罗莫司治疗，可使局灶性癫痫发作的频率下降近25%，但没有达到预定的统计学意义[39]。Lortie等[40]报道了28例FCD患者，其中11例患者出现了癫痫痉挛，用氨己烯酸和ACTH较容易控制，1例患者药物控制不佳。一项Meta分析表明FCD伴难治性癫痫患者静脉注射丙种球蛋白可明显控制癫痫发作[25]。由于使用丙种球蛋白的患者数量少，其有效性仍需要进一步的验证。总体来说，FCD患者药物治疗达到控制癫痫发作，保持正常发育的概率较低，应尽早考虑手术治疗[40]。

手术切除是治疗FCD耐药性癫痫最佳的治疗方法，整体预后较好，癫痫复发的风险仅限于术后第一年，80%的患者术后第一年的随访结果与长期结果保持稳定[33]。术后1年达到Engel Ⅰ级的概率为（55.8±16.2）%，其中以FCDⅡb型患者的预后最好[41-42]。且颞叶FCD患者癫痫发作缓解率高于颞叶以外者[43]。研究表明，FCD I型和mMCD术后癫痫控制最差[44]。虽然FCDⅠ的组织病理形态比FCDⅡ轻，但由于FCDⅠ的病灶比较广泛，EEG和MRI定位较为困难，手术不能完全切除病灶，因此部分FCD I患者术后仍有癫痫发作，且多数会遗留智力障碍、学习障碍[6-26]。总的来说，FCD致痫病灶的完全切除是术后无癫痫发作的决定性因素，致痫灶完全切除者术后癫痫控制的概率是不完全切除者的6倍，并且可以改善患者的认知功能[42]。

立体定向脑电图（Stereoelectroencephalography，SEEG）引导下射频热凝（Radiofrequency thermocoagulation，RF-TC）治疗的FCD患者也观察到了良好的结果。Bourdillon等 [45]纳入了162例采用SEEG引导下RF-TC治疗的患者，结果25%的患者在术后2个月内达到无癫痫发作，7%在1年内无癫痫发作并且患者术后达到Engel Ⅰ级的阳性预测值为93%。郭强等[46]报道了22例RF-TC治疗的FCD患者，77.3%在术后1～3年内达到了Engel Ⅰ级，热凝过程中有患者出现肌力下降、语速减慢，但仅1例患者出现轻偏瘫后遗症。Mirza等[47]也报道了4例采用RF-TC治疗的患者，其中3例术后达到无癫痫发作，仅1例仍有明显癫痫发作。

磁共振引导下激光间质热疗（Magnetic resonance-guided laser interstitial thermal therapy，MRgLITT）可以在温度控制下利用激光的光凝固和高热效应破坏病变间质组织，达到抗癫痫的作用[48]。Lewis等[49]报道17例局灶性皮质发育不良患者，术后平均随访16.1个月，约41%达到EngelⅠ级。目前仍需进一步的研究来确定MRgLITT的疗效。

６　小结与展望

综上，对2011年FCD分类方案的更新有利于综合诊断FCD，促进对FCD潜在病理机制的认识，促进癫痫治疗的个体化。目前FCD是药物难治性癫痫的常见病因之一，mTOR抑制剂对该类患者可能有效。对于药物治疗不佳的患者可以考虑手术治疗，手术疗效与致痫灶是否完全切除相关。而SEEG引导下的RF-TC和MRgLITT的有效性仍需要进一步的研究来验证。

利益冲突声明　所有作者无利益冲突。

参考文献略。