·研究进展·
四神丸治疗腹泻型肠易激综合征的临床
及实验研究进展
易梦妮1,宁杭1,蔺晓源2? ,刘杰民3
(1.湖南中医药大学,湖南长沙410208;2.湖南中医药大学第一附属医院,湖南长沙410007;
3.贵州省人民医院,贵州贵阳550002)
摘要 四神丸具有温肾暖脾、涩肠止泻的功效,是治疗脾肾阳虚型泄泻的经典方剂,现代临床常用于治
疗腹泻型肠易激综合征(IBS - D),效果显著。实验研究表明,四神丸主要通过调节免疫反应、胃肠运
动、肠道内在敏感度、肠道菌群和保护肠黏膜屏障等,发挥对IBS - D的治疗作用。本文系统总结了近
年来有关四神丸治疗IBS - D的临床和实验研究进展,以期为四神丸的作用机制研究及临床广泛应用
提供更多依据。
关键词 四神丸;腹泻型肠易激综合征;临床研究;实验研究;综述
中图分类号:R259 文献标识码:A 文章编号:1002 -2392(2023)04 -0099 -05
DOI:10.19664/ j. cnki.1002 -2392.230088
收稿日期:2022 -06 -06 修回日期:2022 -11 -29
基金项目:国家自然科学基金项目(81403380);湖南省自然科学基金项
目(2020JJ5432);湖南省教育厅科学研究项目(21B0368,
21C0221);湖南中医药大学中医学国内一流建设学科开放基
金(2021ZYX15);贵州省高层次创新型人才项目(黔科合平
台人才﹝2020﹞6016)
作者简介:易梦妮(2002 - ),女,研究方向:中医基础与临床研究。
?通讯作者:蔺晓源(1985 - ),男,博士,副研究员,硕士研究生导师,研
究方向:中医药防治脾胃病研究。
肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)是
一种以间歇发作的腹胀、腹痛、粪便性状及排便习惯异
常为主要临床表现的常见功能性肠道疾病[1]。罗马
Ⅳ标准将其分为便秘型、腹泻型、混合型和不定型4种
亚型,其中腹泻型肠易激综合征(Diarrhea - Predomi-
nant Irritable Bowel Syndrome,IBS - D)在临床中最为
多见[2]。四神丸出自明·薛己所著的《内科摘要》,为
治疗脾肾阳虚泄泻的经典名方。方中重用补骨脂温补
命门之火;肉豆蔻温脾暖胃,涩肠止泻。君臣相配,脾
肾兼治,肾阳能暖脾阳,使脾得健运,肠得固摄则久泻
可止。佐以吴茱萸温暖脾肾以散阴邪;五味子温敛收
涩,固肾益气,涩肠止泻。使以生姜温胃散寒;大枣补
脾养胃。诸药合用温肾暖脾,涩肠止泻。现代研究表
明,四神丸临床治疗IBS - D效果显著。为了进一步
挖掘四神丸的应用价值,本文就近年来四神丸治疗
IBS - D的临床疗效和作用机制的研究进行综述,现梳
理总结如下。
1 四神丸治疗IBS - D的临床研究
1.1 临床疗效观察
中医将IBS - D主要归属于“泄泻”“腹痛”等范
畴。 《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见》将IBS - D
分为肝郁脾虚证、脾虚湿胜证、脾肾阳虚证、脾胃湿热
证、寒热错杂证五大证型[3]。目前西医治疗尚无特效
方案,而中医辨证论治具有一定优势,能够显著改善
IBS - D患者临床症状[4]。现有临床研究表明,四神丸
合用他方或配合督灸治疗IBS - D效果显著,值得临
床推广应用,详见表1。
1.2 名医经验
众多名医在长期的临床实践中经验积累,针对
IBS - D的病因、病机以及治疗法则都有各自的心得体
会,为今后四神丸的临床应用提供了思路指导。王伟
明教授治疗IBS - D常以疏肝健脾为主要治则,善用
痛泻要方或参苓白术散、四神丸随证加减,且针对脾肾
阳虚型IBS患者常加补骨脂、肉豆蔻以温阳止泻[5]。
赵文霞教授治疗IBS,因肾阳不足不能温煦脾阳,脾失
健运者,常以金匮肾气丸合四神丸加减,具有良好的临
床疗效[6]。赵智强教授治疗因肾阳亏虚,火不暖土所
致的IBS - D,选用四神丸加减,且常合用桃花汤,配伍
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赤石脂、石榴皮等共奏涩肠止泻之效[7]。王国斌教授
认为治疗IBS从脾、肝、肾三脏论治可起到明显的治疗
效果,因而选用参苓白术散合四神丸,另加藿香、煨葛
根,疗效明显[8]。傅志泉教授认为,脾阳虚衰,则运化
失常,脾阳不振,湿易困脾,脾运化无权,清阳不升,因
而浊气与水谷混杂于肠道,传导失司而成IBS - D;且
脾病日久常累及于肾导致真阳不足,火不暖土,脾运化
水谷失司,故IBS - D亦与真阳不足有关,针对真阳不
足病程迁移日久的难治性IBS - D患者,常拟温肾固
肠、健脾止泻治之,方选四神丸合桂枝加龙骨牡蛎汤
化裁[9]。
表1 四神丸治疗IBS - D患者临床应用研究相关情况一览表
病例对照组药物试验组药物疗程治疗效果参考文献
试验组52例,对
照组51例。
采用西医常规综合治
疗,包括口服思密达冲
剂,2袋/次,3次/日。
四神丸合附子理中丸口服。药物组成:补骨脂12 g,肉豆蔻、五味子、
白术各9 g,吴茱萸、人参、附子、干姜、甘草各6 g,大枣3枚,生姜
3片,1剂/日,水煎早晚各服1次。
12日试验组总有效率96%,
对照组总有效率78%。
[10]
试验组50例,对
照组50例。
口服马来酸曲美布汀,
200 mg/次,3次/日。
对照组治疗基础上加附子理中汤合四神丸治疗。药物组成:党参、山
药各20 g,白术、茯苓、五味子、补骨脂各15 g,附子、干姜、肉豆蔻及吴
茱萸各10 g,1剂/日,早晚分服。
56日试验组总有效率94%,
对照组总有效率72%。
[11]
试验组62例,对
照组33例。
根据症状在解痉、抗抑
郁等药物治疗基础上,
口服思密达冲剂,2袋/
次,3次/日。
四神丸合附子理中丸口服。药物组成:补骨脂12 g,五味子、肉豆蔻、
白术各9 g,吴茱萸、附子、人参、干姜、甘草各6 g,生姜3片,大枣
3枚。肾阳虚甚,泄泻无度、腰酸肢冷者,加肉桂6 g;少腹痛甚者,加
木香9 g,小茴香6 g;滑泻不止者,加诃子6 g,石榴皮9 g;久泻不止,中
气下陷者,加黄芪12 g,升麻9 g。 1剂/日,水煎,分2次温服。
60日试验组总有效率
95.2%,对照组总有效
率54.6%。
[12]
试验组30例,对
照组30例。
口服枯草杆菌二联活
菌肠溶胶囊,2粒/次,
2次/日。
附子理中汤合四神丸加减治疗。药物组成:党参、山药、五味子各
15 g,白术、茯苓、补骨脂各10 g,肉豆蔻12 g,吴茱萸9 g。 1剂/日,分
早晚2次内服。
42日试验组总有效率
96.67%,对照组总有效
率83.33%。
[13]
试验组55例,对
照组55例。
口服匹维溴铵片,
50 mg/次,3次/日;双
歧杆菌乳杆菌三联活
菌片,2 g/次,3次/日。
柴胡疏肝散合四神丸治疗。药物组成:柴胡15 g,陈皮(醋炒)、肉豆
蔻(煨)各12 g,川芎、芍药、补骨脂(盐炒)各9 g,香附、五味子(醋
制)、吴茱萸(制)、枳壳(麸炒)各6 g,大枣(去核)6枚,炙甘草3 g。
加减:腹痛甚,芍药改为12 g,加延胡索9 g;腹胀甚,枳壳改为9 g,加
木香9 g;纳差,加焦山楂、麦芽各15 g。水煎服,1剂/日,分2次温服。
28日试验组总有效率
92.7%,对照组有效率
80.0%。
[14]
试验组44例,对
照组46例。
服用匹维溴铵,1片/
次,3次/日。
口服四神丸,1袋/次,1次/日。同时配合督灸治疗,1次/周。 28日试验组总有效率
79.55%,对照组总有效
率56.52%。
[15]
试验组38例,对
照组38例。
口服金双歧,2.0 g/次,
3次/日。
在对照组基础上给予痛泻要方联合四神丸治疗。痛泻要方组成:白术
30 g,白芍、防风各20 g,陈皮15 g,延胡索、麸炒枳壳各10 g。痛泻要
方水煎服,1剂/日,分早晚两次温服;四神丸,9 g/次,2次/日,早晚服。
1个月试验组总有效率
94.74%,对照组总有效
率71.05%。
[16]
2 四神丸治疗IBS - D的实验研究
2.1 调节免疫反应
机体免疫及免疫网络的调控失常在IBS发病中起
重要作用。刘佳星等[17]在观察四神丸对IBS - D大鼠
肠道屏障影响的实验中发现,模型组大鼠血清中白介
素10(IL - 10)的浓度显著降低,肿瘤坏死因子α
(TNF - α)、白介素6(IL -6)和白介素1β(IL -1β)的
浓度显著升高,而四神丸组大鼠血清中以上因子的浓
度与模型组完全相反,表明四神丸通过降低血清促炎
因子IL - 6、IL - 1β和TNF - α水平,增加抑炎因子
IL -10水平而达到治疗IBS - D的目的。 CD4 + /
CD8 +比值是反映T淋巴细胞功能状态的重要标志,其
比例失调可引发机体免疫调节紊乱,损伤性免疫因子
释放,导致细胞损伤和炎症反应持续发生,是形成
IBS - D的一种重要机制[18]。苏晓兰等[19]发现以四
神丸为基础加减的温肾健脾方是通过降低IBS - D大
鼠血清中CD45 +和CD3 + ,升高CD4 + / CD8 + ,从而调
控T细胞亚群免疫反应来治疗IBS - D。因此,四神丸
可通过影响IL -6、IL -10、IL -1β等细胞因子参与调
节IBS - D免疫反应。
2.2 调节胃肠运动
IBS - D患者腹泻症状的发生与胃肠动力失衡关
系密切。胃肠平滑肌细胞(SMC)的收缩和舒张能推
动胃肠运动,三磷酸肌醇(IP3)能促使胞内钙库打开,
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SMC胞浆Ca2 +浓度升高,从而影响平滑肌的正常功
能[20]。蔺晓源等[21]研究发现,脾肾阳虚泄泻模型大
鼠十二指肠组织中IP3含量及钙调素(CaM)、肌球蛋白
轻链激酶(MLCK)的蛋白表达均明显增高,大鼠肠道
动力出现亢进状态,四神丸可能通过调节CaM、MLCK
的蛋白表达而抑制肠道蠕动以达到止泻的目的。胃肠
动力学异常与脑肠轴调控障碍密切相关,其可通过兼
具神经递质与内分泌激素双重身份的脑肠肽在外周和
中枢水平形成一个协调统一的整体调节着胃肠运
动[22]。苏晓兰等[23]实验研究发现,与正常组比较,
IBS - D模型大鼠结肠黏膜、回盲部黏膜层胆囊收缩素
(CCK)、胃动素(MOT)表达升高;治疗后,四神丸加减
方高、中剂量组CCK、MOT表达明显低于模型组。郑
立运[24]研究显示,四神丸能降低大鼠结肠中5 -羟色
胺(5 - HT)、P物质(SP)的蛋白表达以调节肠胃运动,
达到止泻的作用。李霞等[25]研究认为,四神丸可能通
过调节血清中脑肠肽胃促生长素(Ghrelin)的水平,抑
制胃肠蠕动而达到止泻的目的。蔺晓源等[26]研究发
现,四神丸还可下调下丘脑、十二指肠中的Ghrelin及
其受体GHSR蛋白阳性表达,并且该抑制效果具有一
定的剂量依赖性。此外,四神丸方中的单味药和药物
组合对于胃肠运动也有明显的调节作用。谢海燕
等[27]研究发现,单味吴茱萸对胃肠平滑肌呈双向调节
作用,小剂量单味吴茱萸能够兴奋胃、回肠平滑肌,剂
量加大则抑制胃肠运动,这提示四神丸的作用机制与
抑制胃肠运动有关。潘新等[28]发现补骨脂-肉豆蔻
生品及其炮制品均能降低脾肾阳虚泄泻模型大鼠血清
中一氧化氮(NO)、胃泌素(GAS),且炮制后补骨脂-
肉豆蔻对NO、GAS的调节作用比生品更为明显。由
此可见,四神丸调节胃肠运动的作用与调控脑肠肽
MOT、CCK、SP、5 - HT等的表达有关。
2.3 保护肠黏膜屏障
肠黏膜屏障由机械、生物、免疫和化学屏障组成,
而IBS肠黏膜屏障损伤与肠道低度炎症、促炎因子释
放等密切相关[29]。四神丸主要是从促进肠上皮细胞
增殖、调控紧密连接蛋白分子表达和免疫球蛋白分泌
等来保护肠黏膜屏障的完整性。王秀珍[30]发现四神
丸可以促进转化生长因子- β1(TGF - β1)和表皮生
长因子(EGF)的表达,还可通过调节肠细胞酶的活性,
改善营养物质吸收,进而促进肠上皮细胞增殖,达到保
护肠黏膜屏障的作用。紧密连接是肠上皮细胞屏障的
重要组成部分,闭合蛋白(Occludin)是紧密连接中重
要的蛋白分子,敲除上皮细胞Occludin蛋白基因,动物
会出现肠道炎症性变化[31]。刘佳星等[17]根据治疗后
IBS - D大鼠炎症反应明显减轻,肠黏膜屏障标志性蛋
白的表达上调,推测四神丸可能通过调控结肠组织中
Occludin蛋白的表达而达到保护肠黏膜的目的。分泌
型免疫球蛋白A(sIgA)是黏膜表面的关键免疫球蛋
白,在肠黏膜局部免疫中起主要的防御作用[32]。杜雅
薇等[33]研究四神丸治疗脾虚泄泻的作用机制时发现,
四神丸能增加sIgA分泌,以促进肠黏膜的免疫屏障恢
复;同时,通过上调IL -2以提高自然杀伤细胞、细胞
毒性T淋巴细胞等的活性,进而加强机体免疫功能。
此外,汪庆飞等[34]在研究中通过提取补骨脂-肉豆蔻
醇提物作用于脾虚泄泻小鼠,发现模型小鼠结肠萎缩
症状明显减轻,炎细胞浸润减少,腺体排列规则、结构
清楚,表明补骨脂-肉豆蔻醇提物对肠黏膜修复有一
定效果。
2.4 降低内脏敏感性
内脏敏感性表现为内脏组织对外界刺激的敏感性
增强、反应强度增加,易引起腹痛、腹胀、腹泻等症状,
与IBS - D的发病机制密切相关。马靖等[35]研究发
现,IBS - D患者肠道内神经纤维附近肥大细胞(MCs)
的数量及活化比例明显高于正常人群,提示MCs参与
肠道神经-免疫调节而介导了内脏高敏感。苏晓兰[36]
使用四神丸加减对IBS - D大鼠进行治疗后发现,其
可通过降低肠道MCs数量来抑制MCs的表型活化以
及脱颗粒,从而在IBS - D的内脏高敏感的治疗中发
挥作用。脑肠肽SP不仅能促进胃肠运动,而且能提高
结肠的内脏感觉敏感性[37]。苏晓兰的研究结果则发
现四神丸加减可以有效降低SP在IBS - D大鼠体内
的表达水平[36]。宋俊梅等[38]也发现四神丸中的补骨
脂-肉豆蔻醇提取物可以有效降低IBS - D大鼠结肠
中SP的含量。肠道中的促肾上腺皮质激素释放因子
(CRF)家族是一种在肠道的慢性或急性刺激中具有重
要意义的调节因子[39];即刻早期基因c - Fos升高能
引起肠道敏感性增高,从而产生腹痛、腹胀[40]。魏良
兵等[41]研究表明,c - Fos表达增加,机体痛阈降低,且
该因子表达增加的趋势与痛阈降低的趋势显著相关;
四神丸中补骨脂-肉豆蔻能明显降低结肠组织中
CRF、c - Fos的表达水平,改善大鼠内脏高敏感性。另
外有研究也证明[42],四神丸可以有效降低IBS - D大
鼠体内CRF的蛋白和mRNA表达水平,以达到治疗
IBS - D的目的。由此可见,四神丸降低IBS - D内脏
敏感性与调节SP、c - Fos、CRF等的表达也有关。
2.5 调节肠道菌群
众多研究表明,肠道菌群与IBS - D的发病密切
相关。正常情况下,肠道菌群处于免疫耐受状态,当肠
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道菌群失调时,可诱发肠道免疫功能失调[43]。刘佳星
等[44]在实验中发现,IBS - D模型大鼠放线菌门、变形
菌门、支原体属和韦荣球菌属显著增加,普雷沃氏菌属
显著减少;四神丸治疗后变形菌门和支原体属显著减
少,梭菌属、苏黎世杆菌属和罗姆布茨菌显著增加,表
明四神丸治疗IBS - D发挥药效的途径是通过增加肠
道内益生菌丰度、减少有害菌丰度,来调节肠道微生态
的平衡。此外,也有众多的四神丸单味药调控肠道菌
群的药理研究。五味子乙素是五味子中含量极高的木
脂素,五味子乙素可通过提高乳杆菌属水平降低顺铂
导致肠道通透性的增加[45]。陶俊等[46]研究发现,生
姜对肠杆菌和肠球菌有抑制作用,能增加肠道乳酸杆
菌和双歧杆菌等益生菌的数量,从而增加免疫功能。
因此,四神丸主要通过调控放线菌门、变形菌门、韦荣
球菌属、梭菌属等来维护肠道正常的免疫功能。
3 小结
综上所述,四神丸针对IBS - D的临床及实验研
究均取得较大进展。四神丸临床用于治疗IBS - D效
果明显,但是大多数都是联合其他中药一同或加减使
用,且疗程不一。中医各家在临床实践中使用四神丸
治疗IBS - D也取得良好的疗效,但各家对于IBS - D
病因病机和随证加减的认识却不尽相同,缺乏统一的
辨证分型和治法标准。其虽然体现仲景“观其脉证,
知犯何逆,随证治之”[47]之说,可是也为现在的临床规
范应用带来一系列问题。后续应在权威诊疗的基础
上,再基于众医家的学术观点综合考虑。在实验研究
方面,目前初步证实了四神丸是从调节免疫反应、胃肠
运动、肠道内在敏感度、肠道菌群和保护肠黏膜屏障等
多个作用机制发挥对IBS - D的治疗作用。其机制研
究多是基于整体动物实验结果来说明,具有一定的局
限性,深层次的分子机制研究很少在体外细胞或患者
体内得到证实,缺乏临床研究数据。虽然实验研究相
对于临床研究的优势体现在四神丸单方研究,没有临
床的联合使用或加减用药,但是研究中的动物模型选
择亦是关键,如何统一疾病造模方法,尤其是符合中医
发病机制的脾肾阳虚证IBS - D动物模型,将是今后
研究四神丸药理作用和分子机制的重中之重。因此,
开展四神丸治疗IBS - D临床与基础相互补充的作用
机制研究,对于促进四神丸的国际认可和广泛应用具
有重要意义。
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Clinical and Experimental Researches Progress of Sishen Pill
in Treatment of IBS -D
YI Mengni1, NING Hang1, LIN Xiaoyuan2, LIU Jiemin3
(1. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China;
2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China;
3. Guizhou Provincial People''s Hospital, Guiyang 550002, China)
Abstract Sishen Pill has the effect of warming Kidney and Spleen, astringing intestine and stopping diarrhea, which is
a classic prescription for diarrhea caused by Yang deficiency of Spleen and Kidney. It is often used for diarrhea -
predominant irritable bowel syndrome (IBS - D) in modern clinical practice, and has achieved remarkable results.
Experimental studies show that the treatment effect of Sishen Pill on IBS - D is mainly achieved by regulating immune
response, gastrointestinal motility, intestinal flora, intestinal intrinsic sensitivity and intestinal mucosal barrier. This
study systematically summarized the clinical and experimental researches progress of Sishen Pill in treatment of IBS - D
in recent years, in order to provide more basis for the studies on action mechanism and wide clinical application of
Sishen Pill.
Key words Sishen Pill; Diarrhea - predominant irritable bowel syndrome; Clinical study; Experimental study; Review
·301·
2023年4月第51卷第4期
Vol. 51,No. 4,Apr.2023
中 医 药 学 报
Acta Chinese Medicine and Pharmacology
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