肺癌脑转移，PD-1 单抗 CTLA-4 单抗带来持久生存获益！

10%～25% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时存在脑转移，病程中 40% 的患者发生脑转移。发生脑转移后预后不佳，局部治疗后的中位总生存（OS）仅为 12 个月左右。对于驱动基因阴性患者来说，系统治疗选择十分局限。

CheckMate 227 研究是一项探索一线双免疫治疗在晚期 NSCLC 患者中疗效的 3 期研究。近日，研究公布了脑转移患者接受双免疫治疗的颅内疗效，证实双免疫方案成为脑转移患者的又一有效治疗选择。

CheckMate 227 是一项随机全球 3 期研究。在研究第 1 部分中，无 EGFR/ALK 异常 NSCLC 患者随机接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗，纳武利尤单抗（仅肿瘤 PD-L1≥1%）或纳武利尤单抗+含铂双药化疗，或单纯化疗。

结果显示纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗可显著改善高肿瘤突变负荷（TMB≥10 mut/Mb）患者的无进展生存期（PFS）和 PD-L1≥1% 患者的 OS。预设描述性分析中，OS 在肿瘤 PD-L1＜1% 的患者中也有延长。因此双免疫方案已经获批。

至少随访 5 年后，CheckMate 227 研究中脑转移患者的全身和颅内疗效及安全性已经明晰，结果证实免疫方案可为患者带来长期获益。

双免疫方案可为基线有或无脑转移患者带来持续全身获益

研究共包括 202 例基线脑转移患者。脑转移患者接受双免疫方案和化疗的中位 OS 分别为 17.4 个月 vs 13.7 个月（HR 0.63），5 年 OS 率分别是 20% vs 6%（图 1A）。无脑转移患者结局类似，中位 OS 分别是 17.2 个月 vs 13.9 个月（HR 0.76），5 年 OS 率分别是 23% vs 13%（图 1B）。

图 1 OS（A）基线脑转移患者；（B）基线无脑转移患者

双免疫方案的优势不论肿瘤 PD-L1 表达。PD-L1≥1% 的患者中，基线有或无脑转移患者 OS HR 分别是 0.61 和 0.82；PD-L1＜1% 的患者中，OS HR 分别是 0.63 和 0.65。

无论有无脑转移，PD-L1≥1% 的患者接受双免疫治疗均显示出类似的长期生存获益。脑转移患者接受双免疫、免疫联合化疗和单纯化疗的 5 年 OS 率分别是 27%、14% 和 8%；基线无脑转移患者则分别是 24%，17% 和 15%。

双免疫方案较单纯化疗同样显示出全身 PFS 的改善，不论基线有无脑转移及 PD-L1 表达。

脑转移患者接受双免疫治疗也具有更长的反应持续时间（DOR）。两组中位 DOR 分别是 24.9 个月 vs 8.4 个月，DOR≥5 年的患者比例分别是 32% vs 0。无脑转移患者中，两组中位 DOR 20.7 个月 vs 5.8 个月，5 年 DOR 率分别是 26% vs 3%。

综上，双免疫方案在脑转移患者中显示出全面的全身疗效改善。

双免疫方案具有显著颅内效力

和化疗相比，双免疫治疗具有颅内 PFS 改善的趋势（HR 0.82），两组的 5 年颅内 PFS 率分别是 16% vs 6%（图 2）。对于 PD-L1≥1% 的患者，中位颅内 PFS 分别是 8.6 个月 vs 11.5 个月，PD-L1＜1% 的患者中位颅内 PFS 12.6 个月 vs 7.1 个月。

图 2  颅内 PFS

双免疫方案还具有良好的脑转移预防作用，发生新发脑转移的患者更少（4% vs 20%）。在基线无脑转移的患者中，两组新发脑转移患者比例类似（5% vs 2%）。

其中 PD-L1≥1% 的脑转移患者中，双免疫组更少新发脑转移（6% vs 17%），而无脑转移患者比例类似（5% vs 2%）。PD-L1＜1% 的患者中，脑转移患者新发脑转移的比例为 0 vs 28%。

长期随访安全性良好

在经过至少 61.3 个月的随访中，有或无脑转移的患者安全性结局和所有随机患者一致，未观察到新的安全性信号。双免疫组和化疗组的脑转移患者中，任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别是 77% vs 76%，3～4 级 TRAE 发生率分别是 30% 和 27%。无脑转移患者发生率类似。

脑转移患者中，9% 和 3% 的患者因 TRAE 终止治疗，无脑转移患者中这一比例是 19% 和 10%。

双免疫组脑转移患者最常见任何级别免疫介导不良事件（imAE）是甲状腺功能减退/甲状腺炎（23%），甲状腺功能亢进（11%），肝炎（9%）和皮疹（9%）；无脑转移患者最常见 imAE 是皮疹（21%），甲状腺功能减退/甲状腺炎（13%），肺炎（9%）和腹泻/结肠炎（9%）。除肝炎（有或无脑转移患者分别是 9% 和 6%）外，3～4 级 TRAE 少见。

接受双免疫和化疗治疗的脑转移患者中，16% 和 17% 报告神经 TRAE，均为 1～2 级。最常见任何级别神经 TRAE 为头疼（5%；2%），感觉异常（3%；2%），味觉紊乱（3%；2%）和味觉障碍（0；6%）。基线脑转移患者接受双免疫和化疗的神经 TRAE 发生率类似。

小结

这是目前随访时间最长的评估双免疫疗法和脑转移患者疗效的 3 期研究。双免疫疗法显示出持续的全身疗效改善，而不论基线脑转移状态。

同时，双免疫疗法具有更佳颅内 PFS，更少患者发生新发脑转移，数据令人鼓舞。

长期随访双免疫方案的安全性结局和已知一致，无新的安全性信号发生。

目前 NCCN 等权威指南推荐使用一线免疫治疗作为 PD-L1 阳性脑转移 NSCLC 患者局部治疗的替代治疗。

作者：邵宜；排版：林舒雅

参考文献

Reck M, et al. Systemic and intracranial outcomes with first-line nivolumab plus ipilimumab in patients with metastatic non-small cell lung cancer and baseline brain metastases from CheckMate 227 Part 1. J Thorac Oncol. 2023;S1556-0864(23)00525-7.