细胞制品工艺性能确认

编者语：我们为同行推送一篇细胞制品的工艺验证资料。并对部分ppt页面进行了注释。

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我很喜欢这个短语/概念，它确实是一个更合适的方式来看待它。

在指南的第一阶段，它们更广泛地应用于工艺开发和表征研究。

DoE-实验设计，一种统计设计，允许在较少的实验条件下探索多个参数。

OFAT-单因素考察。

这里的关键是尽可能多地了解小规模单元操作或步骤模型中的工艺，而不是全批量工艺。当PPQ(第2阶段)是在全批量商业化工艺(GMP)上进行时，这些工艺特性研究不一定要在GMP下进行。

即使有了模型系统，也会有很多参数需要探索，所以这些参数可以通过风险评估方法进行优先排序；

多学科团队必不可少考虑是否需要评估风险，仅考虑对工艺的影响，例如，培养扩增期间的补料；或对患者的风险，例如，杂质的去除；或两者都考虑。

指导原则提供了更多的细节，在这里只想指出，这是需要做的，并更多地谈到其他要点。

下一张幻灯片中提供了高亮显示点的示例。

这来自已发布的BLA文档，它是实际文档的修订版本。<修订>表明一些文本被删节，这可能是一个单词，一个句子，一个段落，在某些情况下许多页。

这似乎与关于设施验证的PPQ第1部分、第2阶段有关。

这是一个很好的观点，因为这将是在开发工艺中完成的，特别是对于一个自体细胞产品来说，与商业产品相比，正在生产的平行产品的数量可能很小(当然，这取决于适应症/市场规模和渗透率)。

这是为了强调这项工作不能等到你开始关键临床研究，需要在其开始之前开始，否则你可能没有时间。这里描述的方法需要相当多的资源，但是好处应该是一个很好控制的工艺对于这个工艺，深入理解和改进。在数据更有限的地方，审批时的操作范围将比开发时更严格，因为你没有数据来证明。由于严格的操作参数，以及没有足够的知识来实施工艺改变，这在商业阶段存在商业批失败的风险。

请注意，这是一个假设的例子，所以请允许艺术加工，它只是为了提出一些观点。

从我的工作中，我发现有些人会把这个图左边的每一步称为一个单元操作；而我认为它们更适合描述为步骤，因为每个步骤包含一个或多个单元操作(例如右侧)。这些单元操作中的每一个都将具有不同的关键参数，例如原材料(试剂)的浓度或温度、体积、持续时间等的变化。

显然，这张幻灯片(以及接下来的幻灯片)是示意性的，所以请不要过度解读，显示的样本和测试数量是随机的。为了简单起见，没有区分DS或DP(而且许多基于细胞的生产过程是连续的，没有DS)。

第一阶段是完成产品的特征描述(如果没有完成)；然后是PPQ第二阶段的工艺(早期工艺仍应具有特征，但可能程度较低)。

可能有用的工艺测试将从经验(例如先前的工艺、先前的经验)和风险评估中确定，其中样品(中间体)的QA可能是关键的。

这里，测试的QA可能涉及它们对单元操作的重要性(未显示)，QA对下一个单元操作的重要性，和/或QA与患者安全(如杂质)和功效(如生物活性/效价)的相关性。

呈现的顺序不一定是你做这些的顺序，事实上它们是迭代的。

很明显，DS/DP的表征应该从临床前阶段开始，并在整个开发过程中持续，在某种程度上超出批准范围。

应用于各种样品的一些测试可能被证明是无用的，所以这些方法没有进一步的用途。

这些可能是被证明不相关备选QA。

表征应该对同一质量保证应用正交方法(不同的测量原理)：其中一些方法适合常规使用。其他可能不是。那些不适合常规发布的仍然可以用于扩展表征(例如，用于PPQ、可比性等)。

放行测试是完全表征产品所需测试的一部分，但是它们对于受控过程来说已经足够了。

注:工艺的变更需要完全的重新表征(产品和工艺)，即可比性

希望这不是真的，但对于大多数细胞产品来说，有很大的不确定性，即哪些是真正的cQA，以及是否所有必要的cQA都可以确定。CQA在某种程度上与作用机制相关联。除了由于有限的动物模型和体外模型的限制而难以证明之外，MoA可能会因患者而异。

一旦确定了cQA，就可以通过实验评估工艺参数对cQA的影响，以确定正常工作范围(NOR)。您还可以确定已证明的可接受范围(PAR)和可能的故障边缘(可能非常有用)。探索的范围有时被称为表征范围。

为了了解哪些工艺参数是关键的，可能有必要对单元操作的中间体进行表征，以确定它们的cQA，例如，为了找到活化珠的最佳浓度(此处假设为c.4-5um )，,您可以评估与1个或多个珠结合的细胞比例，并评估最佳细胞:珠比率是多少(潜在cPP)。这可能需要一种方法来确认T细胞是否被活化(中间体的潜在QA ),例如，在此我建议可以使用IL-2(不是建议，只是作为建议)珠子太多，以后可能很难去除(过程杂质，患者相关风险)，太少，细胞不能完全激活，结果可能是下一步转导效率降低(过程相关风险)。

一旦你建立了每个单元操作的中间产品的cQA，就可以研究cPp来了解它们对中间产品cQA的影响。这假定那些被假定为关键的QA包括那些在下游单元操作中关键的QA，例如，在这个假设的例子中，T细胞激活标记的存在意味着细胞被优化用于转导(下一步骤的单元操作)。

一旦将这些数据结合起来，就可以实施控制策略，为确定的cPP设置正常运行范围(NOR ),并实施任何必要的过程中测试，以确认每个单元操作成功，或证明不需要过程中测试，可能上述测试被认为是完全表征，但常规测试更有限；这需要用数据来证明。然而，这种完全扩展的特性可能适用于PPQ批次，当进行可比性研究时，一些测试可能不需要用于过程控制，但对于过程监控是有用的。

注意:我在这个例子中没有考虑微生物控制。

表征该过程将涉及采集更多的样本和对这些样本进行更多的测试。根据这些结果，您可以决定哪些样品是关键的，哪些测试是关键的或有用的(例如过程监控)。但是，那些不按常规进行的样品和测试可能有助于PPQ和可比性研究的强化测试。

这是lCH展示的一个图的修改版本，它指出放行检测只是冰山一角。完整的表征需要比用于放行的测试更多的测试，这就是为什么可比性不能证明产品符合最终的放行质量标准。放行测试即使具有扩展的特征也只能确认工艺是成功的，它不能控制工艺。工艺控制的要素是确保工艺成功的要素。未知总是存在的，PPQ的生命周期方法旨在继续减少这些未知，即使是在商业阶段。

这就是常规检测

这可能是用于PPQ运行的增强测试。

因为常规测试假设了一个稳定可靠的过程，所以需要进行强化测试，这也是全面表征的一个子集。这可能包括额外的样本以及额外的测试。

Kymriah的欧洲公众评估报告(EPAR)是对观察结果的总结，省略了任何机密/专有的细节，因此提供的细节有限。看起来EMA对所采取的方法很满意——这种方法完全符合(就可以确定的而言)在这次谈话中讨论的FDA指南。

Yescarta的欧洲公众评估报告(EPAR)是对观察结果的总结，省略了任何机密/专有的细节，因此提供的细节有限。

似乎他们质疑转导的一致性，很难知道哪个方面不令人满意，可能是工艺特性不足导致该步骤控制不佳。不幸的是，EPAR没有给出数据来了解什么是均线认为太易变的。该问题已得到充分解决，可以批准该产品。但他们似乎有一些后续措施，有可能填补被认为存在的任何空白。

值得注意的是，该产品在FDA批准后获得了主要支持；因此，这种担忧要么没有被FDA发现，要么被EMA发现。

来自后期审核周期报告，但在结束时确认新数据已提交并正在审核中。

来自后期审核周期报告，但在最后确认新数据已提交并正在审核中。

遗漏了Q2，因为它只是扩大了PPQ批次不是来自商业过程的问题。

第六点是：

6.因此，FDA发布了483号文件来解决这些问题。诺华已经回复了483信函，并提议在2017年6月7日前提交额外的验证数据，以解决483问题。诺华表示，PPQ验证试验的新批次已经确定，新的商业批次记录将于2017年6月7日提交。CMC审查小组将在新的验证数据可用时对其进行审查。请注意，该档案于2017年3月底提交，并于2017年8月获得批准——这似乎表明他们仍在进行PPQ试验......

考虑到之前的观察结果(开发过程，上一张幻灯片)和商业阶段PPQ运行的延迟提交，诺华似乎没有花费足够的时间来确保他们已经开发了适当的控制策略并收集了足够的PPQ数据来设定适当的质量标准。如果FDA对商业数据采取类似的方法，他们可能会将诺华公司推向更严格的标准。这张幻灯片可能是双方失误的结果。请注意，我只是提出一个可能的解释，我不知道足够的细节来知道这是不是解释。但很明显，这种情况可能是原因，所以我想强调正确对待PPQ是多么重要。

就我个人而言，平台知识是指来自一个平台的多个许可产品，而不仅仅是开发中的产品。

除了ATMP的GMP之外，这些都不是特定于细胞和基因的(ATMP)，DP验证甚至不是特定于生物制品的，但是提到了同样的原则也适用

本次内容主要依据此指导原则

PDA -肠胃外药物协会

他们制作了一份通常被引用的单克隆抗体文件，称为A-mab研究，它详细介绍了如何开发单克隆抗体的控制策略。基于此，最近他们制作了这份报告。该报告可从PDA.org获得