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大家常说癌症治疗的最终目标，是让患者“活得更久，活得更好”，但似乎这些年来太多的研究和探索，只把前半句话当成了重点，而与化疗等各种系统性治疗手段相关的不良事件（AEs），被重视的程度实在是远远不够。
而在治疗结束后仍长期存在或迟发性的AEs，受到的关注就比治疗期急性AEs更低了，但它们也恰恰是影响患者长期生活质量的关键，也会进一步影响到疾病复发和长期生存率，已经是不解决不行的问题了。
长期存在或迟发性的AEs概括
近期在《自然评论·临床肿瘤学》（Nature Reviews Clinical Oncology）上，美国和巴西学者就共同撰文，从发生机制、治疗策略和相应循证医学指南方面，盘点了与化疗及其它抗癌治疗手段有关，且最常见的长期/迟发性不良事件及处理，以及相关风险因素、评估模型和潜在的治疗机遇，这值得每位临床工作者学习[1]！
1.癌症相关性疲乏（Cancer-Related Fatigue, CRF）
CRF是对癌症患者带来最大负担、也最容易长期存在的AEs，患者往往在身体、情感和认知等多方面同时经历疲乏，且无法单纯靠休息或睡眠缓解，日常生活质量受到严重影响。
视癌种、分期和治疗手段的差异，不同研究报告的CRF发生率差异极大（25-100%），但30-60%的CRF往往是中-重度[2]，在患者经历多轮治疗后出现、程度不断加重；虽说在抗癌治疗结束后，患者经历的CRF短期内大多有所改善，不过从一些对癌症幸存者的长期随访来看，CRF的长期患病率可达30-40%[3]。
CRF的具体病因尚不明确，可能与患者体内多种机制失调，如5-羟色胺神经递质、迷走神经信号、肌肉及ATP代谢、下丘脑-松果体-肾上腺轴、昼夜节律及促炎性细胞因子级联激活有关，癌症幸存者完成治疗1年后仍有睡眠障碍、情感症状及身体活动度下降，或IL-1β、CRP等炎症指标升高[4]，对CRF发生有预测作用。
CRF相关机制
（图片来源：NRCO）
与CRF发生有关的危险因素极多，如癌症分期、年龄、肥胖、累积化疗剂量及方案（多药化疗相关性更高）、合并慢性共病/精神障碍；如既往睡眠质量较差、有更年期症状（女性）、治疗前即存在疲乏、仍在吸烟、确诊癌症时失眠、疼痛或焦虑症状加重等，已有研究基于风险因素建立了乳腺癌患者的CRF预测模型。
目前美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等业内权威组织已专门编纂针对CRF的循证医学诊疗指南，建议采用各类量表常规评估癌症患者是否有CRF及严重程度，并在确认CRF后及早干预，但精神振奋类药物、短期使用糖皮质激素±身体运动、生姜提取物等手段的作用，均未在临床研究中显现。
未来针对CRF的潜在有效干预策略可能不聚焦于药物治疗，而是“身心结合”即身体活动配合心理干预的模式，此外还应探索替代和整合疗法，如针灸、触摸疗法的作用，在互联网医疗时代下，医生可远程支持患者自行尝试这些做法。
2.化疗相关外周神经病变（Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy, CIPN）
CIPN的常见症状包括肢端疼痛、刺痛、麻木和对冷/热更敏感等，超过2/3的化疗患者在治疗第1个月即会经历CIPN，随时间推移可能逐步适应，但6个月时发生率仍有30%，接受铂类、紫杉类和长春花碱类化疗的患者中最为多见。
CIPN临床表现明显，对治疗有明显影响，急性期可导致减量甚至停药，且其功能损伤可能为永久性，导致生活质量的显著受损。CIPN的发生主要与炎症、凋亡和神经退行性变相关信号通路有关，但尚无针对病因的有效干预策略；常见风险因素则包括糖尿病、家族及个人神经病变史、年龄及遗传因素等。
ASCO及ESMO在2020年CIPN相关指南中都指出，目前还缺少有效手段预防CIPN的发生，因此早期识别高危患者和CIPN症状尤为重要，但这需要充分的医患教育；对CIPN的临床处理仍以减量/停药/更换药物种类为主，只有度洛西汀被证实可减轻CIPN症状，使用复合维生素等营养补充剂的证据尚且不足。
不过，CIPN属于癌症相关长期/迟发性AEs中的研究热点，许多干预手段都在早期临床研究中体现了效果，如针灸、冷冻疗法和加扰疗法（Scrambler Therapy）等，大规模前瞻性临床研究正在进行，未来则应考虑对CIPN常规行多学科诊治，并更多地以患者报告结局（PROs）指导临床决策。
加扰疗法示意图
（图片来源：Journal of Osteopathic Medicine）
3.化疗相关认知障碍（Chemotherapy-related Cognitive Impairment，CRCI）
研究报告CRCI的发生率约为35%，常见表现为记忆丧失即“化疗脑”，此外患者还可出现加工速度、学习及记忆能力、执行功能的受损。CRCI可见于接受各类化疗的不同癌种患者，负面影响也非常严重，但也很可能与癌症本身导致的症状、以及与衰老相关的认知功能下降混淆，从而难以被临床医生识别。
CRCI致病机制相对复杂，可能的风险因素包括营养不良（如贫血）、遗传（如携带APOE ε4）、促炎性细胞因子和介质水平升高等。临床医生应做到常规评估患者认知功能，并通过患者教育、认知训练、康复理疗等手段进行干预；药物干预对CRCI的效果尚不明确，但对发病机制深入探索，或可找到治疗靶标。
4.心脏毒性
癌症治疗效果的改善显著延长了癌症患者/幸存者寿命，而后就观察到了心脏并发症的发生率显著上升，在乳腺癌等瘤种中，“治疗相关心脏毒性”已是被独立出来、重点探索的问题。心脏毒性可分为急性和慢性，前者以心律失常、心肌炎和冠脉痉挛为主，可能危及患者生命；后者则与常见心血管疾病较为相似。
心脏毒性的危险因素涉及到化疗药物种类（如蒽环类即为高危）、累计暴露剂量、患者个体因素及易感性（如高龄、肥胖、合并慢性共病或既往有心血管病史）等，可根据危险因素和临床表现对患者进行分层，并以此展开管理[5]。
心脏毒性危险度分层和临床管理策略图[5]
目前权威学会和组织认为，导致心脏毒性的高危抗癌药物包括蒽环类化疗药、抗HER2靶向药、VEGF抑制剂、BCR-ABL1靶向药（TKI类）、BTK抑制剂及免疫检查点抑制剂（ICIs），使用上述药物的前、中、后均应评估患者心脏毒性风险因素及临床表现，并在出现心脏毒性时第一时间进行干预，最好采用多学科诊治模式。
对使用上述药物、存在高危因素但尚无症状的患者，可考虑通过检测高敏肌钙蛋白预测和监控心脏毒性风险，但作用有待明确；ASCO指南还建议对使用蒽环类药物化疗的患者，可考虑注射右丙亚胺或脂质体阿霉素以预防心脏毒性[6]，其它药物干预手段的作用目前还比较有限。
5.肺毒性
本文讨论的肺毒性，是指药物直接肺毒性导致的长期或迟发性肺病，表现为间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤和非心源性肺水肿，临床中发生率约为6-7%，涉及吉西他滨、奥沙利铂等多种常用化疗药物，近年来ICIs和抗体偶联药物（ADCs）导致的肺毒性也引起了学界高度重视，但对肺毒性发生机制的研究仍不多。
肺毒性的临床表现缺乏特异性，常见症状为咳嗽（痰可有可无）、呼吸困难和乏氧，但也有部分患者临床表现更为急进，如出现超敏性肺炎和弥漫性肺泡损伤的患者；肺毒性大多在初次治疗开始的数周-数月内发生，不过如果损伤性质为纤维化或慢性间质性肺病，显现得就往往偏晚。
临床实践中应在开始化疗前，常规评估患者基线肺功能及既往呼吸系统病史，并在使用高危化疗药物期间每1-2周开展胸部影像学检查，但落实程度堪忧；对肺毒性的管理以停药、糖皮质激素和支持治疗为主；鉴于长期肺毒性往往涉及肺纤维化改变，针对特发性肺纤维化的治疗药物未来或许也有应用空间。
6.性健康
癌症及抗癌治疗均会影响患者性功能，男性和女性都不例外，如前列腺癌常用的去雄治疗、乳腺癌常用的内分泌治疗以及化疗，都会严重影响性功能，患者的疑惑和焦虑也非常普遍，但受种种因素制约，临床诊疗中很少重视和干预性功能问题，理想的干预策略同样需要多学科参与，以药物、心理等多种手段相结合。
7.不孕不育
化疗药物导致的不孕不育颇为常见，化疗药物种类（如烷化剂属高危药物）、剂量，患者年龄、遗传易感性及卵巢储备情况也都会对此产生影响，对处于生育年龄的癌症患者，化疗前必须进行相关讨论，并考虑“冻卵”等途径为患者保留生育希望，对乳腺癌患者还可行GnRH激动剂治疗，目前学界已在探索冷冻保存睾丸组织（原理类似“冻卵”）、制备和储存人工卵巢等创新策略的可行性。
8.继发性恶性肿瘤（Secondary malignancies）
继发性恶性肿瘤无疑是癌症幸存者最可怕的噩梦之一，来自美国SEER数据库数据显示，继发性恶性肿瘤约占全部癌症的10-20%，可能与原发肿瘤有相同病因，也可能是由于化疗、放疗等治疗手段导致的基因突变或免疫抑制，其中烷化剂类化疗药物与继发性白血病之间的相关性，已得到大量研究的明确证实。
大量历史数据证实，霍奇金淋巴瘤幸存者即常见继发性恶性肿瘤
（图片来源：NEJM）
不过对大多数实体癌症患者而言，继发性恶性肿瘤的风险要远远低于对原发肿瘤放任不管的风险，因此临床上仍应以规范用药、规范随访、合理预防为主，有条件时应尽量减少同步放化疗，并探索对高危类型化疗药物的减量。
在干预策略方面，督促癌症幸存者健康生活，如戒烟限酒、健康饮食、合理锻炼等，都有助于预防继发性恶性肿瘤；将治疗策略从细胞毒性化疗药物，调整为各类精准靶向药，如用ADC类药物替代化疗，也可能起到一定作用。
9.情绪问题，如焦虑、抑郁及对癌症复发的恐惧
焦虑和抑郁是癌症患者/幸存者最常见的情绪问题，有研究称33-45%的患者存在显著情感痛苦（Distress），因此在理想状态下需要高度关注、定期评估患者的情感症状，特别是对疾病状况有变或进入姑息治疗/临终关怀期的患者，许多权威学会和组织已制定相关指南，但现实中显然还有许多需要提高之处。
与情绪问题有关的风险因素极多，如患者既往精神障碍病史、成瘾性物质使用情况、社会/经济/家庭等因素，以及与癌症本身有关的疾病症状、癌症类型（多数预后极差的癌症，如胰腺癌患者易发情绪问题）、疾病分期及所受治疗等。
权威指南已对处理癌症患者情绪问题提出明确流程，即：1）使用筛查工具识别患者情感需求；2）评估情绪问题严重程度；3）协助患者制定治疗方案，治疗应采取社会心理手段（如认知行为疗法、身心模式治疗、情感支持等）和精神类药物的双管齐下，并鼓励患者通过互联网医疗加强自我管理和医患沟通。
处理癌症患者情绪问题的流程和各个组成部分
10.经济负担和“毒性”
癌症患者往往面对着高昂的诊治开支，因此早就有学者提出了“经济毒性”（Financial Toxicity）的概念，即专指与患者治疗开支相关的各种问题；在癌症精准治疗时代，靶向治疗、免疫治疗药物的价格往往更高，再加上医保等现实困境，美国≥50岁且新确诊的癌症患者中，42%在确诊后2年时即耗尽了积蓄[7]。
我国癌症患者也普遍受“经济毒性”影响，许多患者及家属的治疗意愿常被其左右，放弃治疗的情况绝不少见，而不管患者是否放弃治疗，“经济毒性”也会显著影响身心健康，老年、合并严重共病及癌症进展快的患者受影响往往最大。
而解决“经济毒性”得多策并举，全社会需要正视这一问题，设法减少癌症患者从诊断、检查到治疗的各项开支，务必做到公开透明；推动生物类似药上市、探索创新支付模式、改善医保报销政策等，则都有助于降低药物治疗费用。
总结
大概每个癌症患者/幸存者都或多或少地被长期不良事件所困扰，因此科学家和医生们务必对长期不良事件投入更多关注，与患者共同面对各种难题，不同学科的协作尤为重要，同时患者也需要尽量践行健康生活方式。
参考文献：
[1]Lustberg M B, Kuderer N M, Desai A, et al. Mitigating long-term and delayed adverse events associated with cancer treatment: implications for survivorship[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2023.
[2]Bower J E. Cancer-related fatigue—mechanisms, risk factors, and treatments[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2014, 11(10): 597-609.
[3]Husson O, Mols F, van de Poll-Franse L, et al. Variation in fatigue among 6011 (long-term) cancer survivors and a normative population: a study from the population-based PROFILES registry[J]. Supportive Care in Cancer, 2015, 23: 2165-2174.
[4]Eyob T, Ng T, Chan R, et al. Impact of chemotherapy on cancer-related fatigue and cytokines in 1312 patients: a systematic review of quantitative studies[J]. Current Opinion in Supportive and Palliative Care, 2016, 10(2): 165-179.
[5]Curigliano G, Lenihan D, Fradley M, et al. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(2): 171-190.
[6]Armenian S H, Lacchetti C, Barac A, et al. Prevention and Monitoring of Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(8): 893-911.
[7]Gilligan A M, Alberts D S, Roe D J, et al. Death or debt? National estimates of financial toxicity in persons with newly-diagnosed cancer[J]. The American Journal of Medicine, 2018, 131(10): 1187-1199. e5.
本文作者丨谭硕
