 专利悬崖已至，多家药企竞相申报仿制、改良新药，竞争压力之下，谁将接棒下一个抗血栓神药？ *本文系结合公开资料整理，如有错漏之处，欢迎后台留言批评指正 缺血性脑卒中（俗称脑中风），是人类三大致死病因之一，每年死于脑卒中的患者高达150万人。 1999年，石药花了5000万元的“天价”从中国医学科学院买下了丁苯肽项目。 2005年，丁苯酞软胶囊在国内上市，用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中,商品名恩必普。2010年，丁苯酞注射液上市，治疗急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损的改善，2017年进入全国医保目录。 丁苯酞是全球首个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物，国内首个心脑血管领域首个1类新药，也是本土第三个自主研发的创新药。 得益于丁苯酞的显著疗效与安全性，药物上市之后迅速占领市场。2014年，丁苯酞销售额突破10亿元。2020年，这一数字攀升至65亿元，占据石药年总销售额的近三分之一。 但如今，专利悬崖已至，多家药企竞相申报仿制、改良新药，竞争压力之下，谁将接棒下一个抗血栓神药？
“神药”之“神”，丁苯酞的专利布局 笔者以“丁苯酞”为专利检索标题关键词，通过Patientics检索得到118件丁苯酞专利。其中，石家庄制药名下丁苯酞专利最多，申请量40件，包括新适应症、制备方法、组合物等类型专利。
2002年6月，石药递交了ZL02123000.5“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”发明专利申请。 该件专利授权之后，曾数次遭遇无效挑战，但均未能撼动其有效性。中国药品专利信息登记平台上线之后，该件专利被登记公示为丁苯酞氯化钠注射液药品专利。2022年7月，该专利获评第二十三届专利金奖。当前，该件专利的专利权已到期。 插曲：石药状告药监局、利民药厂侵权，狙击仿制药上市 2017年，针对ZL02123000.5号专利，就丽珠集团利民制药厂（下称丽珠制药厂）的“丁苯酞氯化钠注射液”仿制药注册申报行为，石药集团恩必普药业有限公司（下称石药恩必普）在北京知识产权法院发起专利侵权诉讼，索赔100万元。
另一边，石药恩必普在广州铁路运输法院提起行政诉讼，状告广东省食品药品监督管理局（下称广东省药监局）受理丽珠制药厂的“丁苯酞氯化钠注射液”仿制药申请违反了《药品注册管理法》第19条与《行政许可法》第36条，要求确认该行政行为违法，并撤销被诉药品注册申请受理通知书。 根据《药品注册管理法》第19条的规定，仿制他人专利药品须在专利期届满前2年内提出。然而，广东省药监局受理被诉药品注册申请时，涉案ZL02123000.5号专利距到期之日尚有5年。 显然，丽珠制药厂“抢跑”了。但这起行政案件的立案并不顺利。 起初，广州铁路运输第一法院认为，广东省药监局对仿制药申请做形式审查，并予以受理的行为属于行政许可的阶段性行为，不具有可诉性，不予立案。石药恩必普不服裁定结果，上诉至广州铁路运输中级法院。2018年5月，该院作出终审裁定，撤销一审裁定，指令广州铁路运输第一法院予以立案。 裁定指出，省级食品药品监督管理局的初审行为与国家食品药品监督管理局的审批行为，分属上下两个层级行政机关各自的行政许可权限及事项，对外产生不同的法律效果，具备独立的可诉性。 详见：(2018)粤71行终495号裁判文书 法院认为，广东省药监局在涉案《国产药品注册－（临床试验、新药证书、生产）申请表》已申报涉及涉案专利并写明专利授权/公开日期的情况下，对仿制药申请的时限条件未予核查，且没有对申请人提交的对他人专利不构成侵权的声明依法在行政机关网站上予以公示。由此作出的被诉《药品注册申请受理通知书》违反法定程序，侵害了专利权人的相关利益，应予撤销。 详见：（2018）粤7101行初4227号裁判文书 虽然行政许可之诉的进展相对顺利，但对于石药恩必普来说，在专利权稳定的基础上，请求法院确认仿制药落入专利权利要求保护范围，则似乎可以让自身占据更多主动权。 “屡败屡战”的石药恩必普，将其与丽珠制药厂的专利侵权诉讼从北知院打到了最高法。2019年6月，最高法裁定驳回了石药恩必普再审申请，为双方两年多的诉争画上了“句号”。 最高法认定，丽珠制药厂向药品评审中心申请注册涉案仿制药，是请求行政机关给予行政许可的行为，并不属于专利法第11条第1款中规定的“实施专利”的行为。 详见：（2019）最高法民申2178号裁判文书
虽然ZL02123000.5专利已经到期，但就注射液这一剂型而言，欲攻破石药的专利城池，还需要考虑ZL201210184391.8“一种丁苯酞药物组合物及其制备方法”专利这道防线。这件专利也被登记在丁苯酞软胶囊的专利信息中，专利保护期至2032年6月。 2022年8月24日，国知局作出第4W113696号专利无效审查决定书，宣告ZL201210184391.8发明专利的权利要求1-12、20-25无效，在权利要求13-19的基础上继续维持该专利有效。该无效请求由于某在2022年1月6日提起， 而在此之前，并无其他针对该专利的无效请求记录。目前，专利信息登记平台尚未更新这一决定结果。
针对丁苯酞软胶囊，石药还登记公示了ZL200310119336.1“丁苯酞软胶囊及其制备工艺”专利,该专利荣获第十三届专利金奖，有效期将于2023年12月5日届满。目前，尚无与之相关的口审公告。
核心专利到期，石药的挑战与创新 近年来，随着丁苯酞的核心专利有效期所剩不多，多家国内药企开始加紧布局丁苯酞产品。从受理品种信息上看，大部分都是2.2类新药申请。
（来源：CDE检索结果） 但“后来者”们的上市申报过程也是一波三折。
2021年12月23日，国家药监局公布了一批药品通知件待领取信息。有消息称，上榜药品均是没有获得批准的药品注册申请。 南京优科制药有限公司申报的CXHS2000011丁苯酞注射液位列其中。但就在这一通知发布的数日前，曾有新闻报道说，首家提交临床申请的南京优科有望成为首个获批的丁苯酞注射液改良型新药。
按照“药物开发Club”公众号的说法，做了BE试验，未进行验证性临床，是南京优科未通过审批的最大原因。 南京优科之后，吉林奇建生物、四川汇宇制药、奥信阳光、仁合益康均在2021年递交了丁苯酞注射液2.2类新药申请，审评审批进度如下:
2021年，丁苯酞注射液2.2类新药受理信息 (检索信息来源:Insight医药情报助手，检索日期：2022年11月30日） 另有报道称，莱美药业拟收购奥信阳光丁苯酞系列产品项下两个规格的丁苯酞注射液产品，切入心脑血管治疗领域。 除了申报改良新药，公开消息显示，还有药企对标丁苯酞做了me-too类药品研发。
CDE药品申报受理信息 其中，云南昊邦制药有限公司从中国医学科学院获得了羟戊基苯甲酸钾的后续商业开发权。羟戊基苯甲酸钾是丁苯酞的前药，据称其在体内外均能经酶或化学作用转变成丁苯酞而发挥药效。现已完成，药理、毒理、药效、工艺等流程，在临床研究中。 2014年，郑州大学以4500万元的价格将1类新药布罗佐喷钠转让给浙江奥翔药业股份有限公司。据报道，该药物的研发历时13年。目前还处于临床阶段，预计上市要在2023年之后，但布佐罗喷钠的化合物专利将在2028年到期。 总的来说，无论2.2类改良新药还是1类新药现阶段都在审评审批阶段，难以在短期内上市。 然而，药品的研发如“群雄逐鹿”，“神药”也终会有淡出舞台的一天。面对创新药专利悬崖和“后来者”的竞争压力，近年来，石药也在创新中挖掘新的增长点。 一是，开发新适应症，拓展海外市场。2018年3月，石药集团发布消息称，公司开发的用于治疗肌萎缩侧索硬化症的药物“消旋-3-正丁基苯酞”（丁苯酞），获得美国食品药品监督管理局（FDA）颁发的孤儿药资格认定。这意味着，石药的丁苯酞在美国将获得7年的市场独占权，以及最多高达50%研发费的税费减免。 二是，收购创新药企，为下一个“爆款”蓄力。2022年2月，石药集团宣布已经通过独立第三方收购珠海志凡企业管理咨询中心100%权益，后者投资铭康生物，占注册资本的51%。也就是说，石药集团享有对铭康生物的控制权。
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