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今天我们来聊聊原料药制备的相关研究与性质 摘要：原料药是药品的活性成分,原料药的制备是药品研发的基础工作。原料药制备研究是个复杂的过程，每种原料药都有各自的特殊情况,但就总体评价而言,均应遵循工艺可行(成本、环保、健康)、稳定,能够工业化生产出符合质量要求的原料药的原则。 一、原料药制备研究的目的、意义与过程 原料药的制备是药物研究和开发的基础,是药物研发的起始阶段,其主要目的是为药物研发过程中制剂、药理、毒理、临床等研究提供合格的原料药,为质量研究提供信息,通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行,为上市药品的生产提供符合要求的原料药。 原料药制备过程主要包括: ①、确定目标化合物:通过文献调研、药效学筛选实验及其他有关基础研究工作,确定拟研发的目标化合物 ②、设计合成路线:根据目标化合物的结构特性,综合参考分析国内外相关文献,确定工艺可行、成本合理、适合工业化生产的合成路线 ③、制备目标化合物:通过化学反应、生物发酵或其他方法制备出目标化合物 ④、结构确证:使用物理和化学方法,确证目标化合物的结构。工艺优化:综合考虑原材料获得的难易程度、工艺路线的反应条件、环保和安全、产品的纯化等对生产工艺进行优化 ⑥、中试研究和工业化生产:通过对中试和工业化生产工艺的研究,确定稳定、可行的工艺，为进一步研发提供质量合格的原料药 二、原料药的制备研究 (一)原料药制备工艺的选择 制备工艺选择的目的是通过对拟研发的目标化合物进行文献调研，了解和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状况,设计或选择合理的制备路线。 1、对于新的合成化学实体,根据其结构特征。综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理环保等因素确定合理的合成路线。或者根据国内外对类似结构化合物的文献报道进行综合分析,确定适宜的合成方法 2、对于通过微生物发酵或从动、植物中提取获得的原料药,经对原材料和工艺过程的可控性分析,综合考虑成本、环保要求等,确定一条产品质量可控、收率较高的工艺路线 3、对于多肽类化合物,可以根据目标肽的结构、自身生产条件等考虑选用液相合成或固相合成工艺。一般而言,液相合成法较适于合成短肽:固相合成法更适于合成中、长肽。当然也可以将两种方法结合应用,比如采用液相方法合成短肽片段,然后将该片段应用到固相合成中。 (二)起始原料和试剂的要求 起始原料和试剂的质量是原料药制备研究工作的基础，直接关系到终产品的质量和工艺的稳定。 1.起始原料的选择原则起始原料应质量稳定可控有质控标准和供货商的检验报告,必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。 对由起始原料引人的杂质、异构体,必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法;对具有手性的起始原料,应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度,同时应对该起始原料在制备过程中可能引人的杂质有一定的了解。 2.剂和溶剂的选择尽选择性低的试剂避免使用一类溶剂,控制使用二类溶剂,应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明,以利于在生产过程中对其进行控制,有利于劳动保护。 3.内控标准由制备料药所用的起始原料、试剂可能存在着某些杂质,若在反应过程中无法将其去除或者参与了反应,对终产品的质量有一定的影响,需要对其进行控制制定相应的内控标准。 内控标准应重点考虑以下几个方面: ①对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述 ②要有具体的来源,包括生产厂家和制备工艺简述 ③提供证明其含量的数据,对所含杂质情况(包含有毒溶剂)进行定量或定性的描述 ④如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应,对其质量应有特别的要求,如对于必须在干燥条件下进行的反应,需要对起始原料或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制;若起始原料为手性化合物,需要对其异构体的限度有一定的要求 ⑤对不符合内控标准的起始原料或试剂,应研究精制方法,以利于对工艺和终产品的质量进行控制。 (三)制备工艺数据的积累 在药物研发过程中,原料药的制备工艺研究是一个不断探索和完善的动态过程,研发者需要对制备工艺反复试验和优化,以获得可行、稳定、收率较高、成本合理并适合工业化生产的工艺。因此,研发者应主动收集有关的工艺研究数据,提供充分的原料药制备数据报告。进行科学的分析.得出合理的结论。这些数据将有利于药品评价者对原料药制备工艺的评价。数据的积累贯穿于药物研发的整个过程。 工艺数据报告应包括对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果(包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等)并说明样品的批号生产日期、制备地点。可采用表格的形式进行汇总。 (四)中间体的研究及质量控制 在原料药制备研究的过程中,中间体的研究和质量控制是不可缺少的,对稳定原料药制备工艺具有重要意义，为原料药的质量研究和结构确证研究提供重要信息。中间体的质量控制应按照产品工艺路线的特点和终产品质控的需要选取质控项目。 1、对于新结构中间体，般情况下应确证其结构,并对理化常数、质量控制(定性、定量)进行研究 2、对于一般中间体,可以进行定量控制 3、对于多肽类化合物含有较长序列的中间体还应进行氨基酸分析、序列分析、质谱、比旋度分析等。 (五)工艺的优化与中试 工艺的优化与中试是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节,是考察该工艺能否工业化的关键 原料药制备工艺优化与中试的主要任务是: ①考核实验室提供的工艺在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求,是否适合工业化生产 ②确定起始原料、试剂及有机溶剂的规格或标准 ③验证实验室工艺是否成熟合理,主要经济指标是否接近生产要求 ④进一步考核和完善工艺条件,对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据 ⑤根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的分析方法、质量标准 ⑥根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算 ⑦提出“三废”的处理方案 ⑧提出整个合成路线的工艺流程,各个单元操作的工艺规程 一般来说,中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。从动、植物中提取的有效单体和通过微生物发酵获得的原料药的实验室研究和中试,与化学合成的原料药的相关单元操作要求基本相似。 在工艺优化和放大过程中,中试规模的工艺在药物技术评价中具有非常重要的意义，是评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键,是质量研究的基础。药物研发者应特别重视原料药的中试研究，中试规模工艺的设备、流程应与工业化生产一致。 原料药的工艺优化是一个动态过程,随着工艺的不断优化,起始原料、试剂或溶剂的规格、反应条件等会发生改变,研发者应注意这些改变对产品质量(如晶型、杂质等)的影响。因此,应对起始原料、试剂的种类或规格、重要的反应条件、产品的精制方法等发生改变前后对产品质量的影响,以及可能引入新的杂质情况进行说明,并对这些条件变化前后产品的质量进行比较。 (六)杂质的分析 原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源,通过对工艺过程中产生的杂质进行详细的研究,对这些杂质有全面的认识,为终产品的质量研究提供信息。 制备过程的杂质主要有: ①起始原料引人的杂质; ②副产物,如异构体; ③副反应产生的杂质; ④残留溶剂、试剂和中间体; ⑤痕量的催化剂; ⑥无机杂质。 (七)三废处理 三废处理是完整原料药制备工艺的组成部分,一条合格的制备工艺,必须包括对所产生的三废处理,既符合国家环境保护要求,又满足经济要求。在工艺研究中,应尽可能避免或减少使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂,降低三废排放,以减轻三废处理压力。 (八)工艺的综合分析 药物研发者在以上研究的基础上,经对实验室工艺、中试工艺和工业化生产工艺这三个阶段的深入研究，对原料药的制备工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护和劳动保护等方面进行综合评价。对整个工艺的利弊有全面的认识，从而提出最终的制备工艺。 三、新的进展 (一)绿色化学在药物合成中的应用 绿色化学由美国化学会(ACS)提出,目前得到世界广泛的响应。其核心是利用化学的原理从源头上减少和消除工业生产对环境的污染;反应物的原子全部转化为期望的最终产物其最大特点是在始端就采用预防污染的科学手段,因而过程和终端均为零排放或零污染。绿色化学的研究者们总结出了绿色化学的12条原则，这是评估一条合成路线、生产过程或化合物是不是绿色的指导方针和标准: ①防止污染优于污染形成后处理; ②设计合成方法时应最大限度地使所用的全部材料均转化到最终产品中; ③尽可能使反应中使用和生成的物质对人类和环境无毒或毒性很小; ④设计化学产品时应尽量保持其功效而降低其毒性; ⑤尽量不用辅助剂,需要使用时应采用无毒物质; ⑥能量使用应最小,并应考虑其对环境和经济的影响,合成方法应在常温、常压下操作; ⑦最大限度地使用可更新原料; ⑧尽量避免不必要的衍生步骤; ⑨催化试剂优于化学计量试剂;化学品应设计成使用后容易降解为无害物质的类型; ⑾分析方法应能真正实现在线监测,在有害物质形成前加以控制; ⑫化工生产过程中各种物质的选择与使用,应使化学事故的隐患最小。 (二)在线分析技术 在线分析是指对反应过程中产生的物质成分或物性参数(如相对密度、旋光性等)进行连续监测的分析技术。所用的分析仪器可称作在线分析仪器(或过程分析仪器),在线分析仪器不仅能为过程控制提供所需的实时分析而且在药物制备工艺研究中可用来减少新过程的最佳化和开发时间。离线分析在时间上有滞后性,得到的是历史性分析数据,而在线分析得到的是实时的分析数据,能真实地反映生产过程的变化,通过反馈线路,可立即用于生产过程的控制和最优化。离线分析通常只是用于产品(包括中间产品)质量的检验,而在线分析可以进行全程质量控制,保证整个生产过程最优化。在线分析是今后生产过程控制分析的发展方向。 在线分析分为四种: ①间歇式在线分析。在工艺主流程中引出一个支线,通过自动取样系统,定时将部分样品送入测量系统,直接进行检测。所用仪器有过程气相色谱仪、过程液相色谱仪、流动注射分析仪等 ②连续式在线分析。让样品经过取样专用支线持续通过测量系统进行检测。所用仪器大部分是光学式分析仪器,如傅里叶变换红外光谱仪、光电二极管阵列紫外-可见分光光度计等 ③直接在线分析。将化学传感器直接安装在主流程中实时进行检测。所用仪器有光导纤维化学传感器、传感器阵列、超微型光度计等 ④非接触在线分析。探测器不与样品接触,而是靠敏感元件把被测介质的物理性质与化学性质转换为电信号进行检测。非接触在线分析是一种理想的分析形式,特别适用于远距离连续监测。用于非接触在线分析的仪器有红外发射光谐、射线光谱分析、超声波分析等。 近年来，随着人们对工艺设计过程控制在保证药品质量重要性认识的提高,形成了原料药制备中实施质量控制程序的理念。强调在生产工艺流程中在线、联机、内联直接应用在线分析技术,而不是局限于实验室中。利用在线分析技术,在生产过程中可以可靠、快速、直接、容易地评估风险，执行质量控制,因此在药物的生产中正得到越来越广泛的应用,先进国家已将在线控制列人常规质量控制要求中。 |
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