【原】临床前药理研究---模型Ⅰ

小药士 2023-07-07 发布于云南

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模型的建立在药学研究中起着至关重要的作用，今天我们单独来聊一聊这部分的内容

药效学评价要建立实验动物模型,选用合适的动物模型是客观评价新药药理作用的关键。

主要有以下几种类型:

1、整体动物模型

动物模型应能反映临床疾病的病理、生理过程,如移植性肿瘤动物模型,高血糖、肝损伤、胃溃疡和镇痛模型等都能模拟人类的疾病过程。

但有些模型不易建立,如高血压、冠心病、风湿病、癫痫等模型与临床疾病在病原和病理生理过程中还有相当距离,虽然也成功地评选过一些药物,但对这种模型往往要经过更多方面的验证才能肯定。另外,临床也有某些疾病和症状不能在动物模型上模拟和体现,如精神病、红斑性狼疮、眩晕和神经官能症等。在上一篇文章中，我们聊到过实验动物的相关问题，

动物与人的差异性，实验应选择结构、功能、代谢等方面与人类相似的动物进行。我们必须充分估计这些动物和人之间的差异性。

目前对这类疾病的药物评选只能通过尽量贴近人体的发病机制，采用相近的模型和方法进行研究，因而所得到的结论必须经过更多模型,特别是在人体上验证后才能肯定。总之，在进行动物实验时应尽量选择国内外公认的实验模型,以利于客观、公平地评价新药的作用强度、特点和开发价值。

2.离体器官模型

随着人们对疾病发生和药物作用新点的认识,近年来许多体外药理模型也常用于药效学评价，如离体组织及器官。只要这些离体器官或组织特异性好,能反映药理作用的本质就可以作为评选模型。

如离体蛙心和兔心常用来评价药物对心脏活动（包括心率、心输出量、收缩力等)的影响;

猫、兔、豚鼠和狗乳头肌标本制备用来观测药物对心肌基本生理特性(如收缩性、兴奋性、自律性)的影响;

蛙坐骨神经腓肠肌标本,小鸡颈半棘肌,大白鼠膈神经标本常用来评价作用于骨骼肌的药物;

离体豚鼠肠肌可用来评价 M-及N-胆碱系统药物,近年来还用来评价作用于吗啡受体的激动剂和拮抗剂;

兔主动脉条对受体兴奋药十分敏感，是测定作用于受体药作用的一个理想标本，很多昆虫和植物也可以作为药物评选模型。

如蝗虫的腿可以用来评选神经肌肉接头的药物;

蜘蛛结网可用来评选精神行为活动的药物;

萤火虫在苯丙胺作用下可以连续发光数小时;有的实验室曾用土豆、洋葱和绿豆芽模型评选抗肿瘤药和烷化剂等影响细胞分裂和生长的药物;有的实验室用洋葱和酵母细胞评选抗放射病药物。这些方法只要用得合适,可以节省不少人力和物力。

3.细胞水平模型

药效学评选模型不仅可用整体动物和离体器官,也可以在细胞水平进行。如:抗肿瘤药物的体外研究,就是利用细胞培养技术,检测药物抗肿瘤作用。

举个例子：

亚甲蓝试管法是根据癌细胞含有氢酶,该酶可使代谢底物脱氢使亚甲蓝还原变为无色这一原理。将肿瘤细胞悬液与受试药物混合,加放亚甲蓝孵育。如亚甲蓝不褪色,即初步判定该药具有抗癌作用;小白鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞实验及玫瑰花结试验,可用于初步评价免疫增强剂或免疫抑制剂;抗生素也包括大多数抗寄生虫、抗微生物药物,一般会先用试管稀释法进行体外抗菌实验,如发现药物有抑菌或杀菌作用,再进一步做体内实验观察;至于消毒药、灭菌药、防腐药等更是主要靠试管内筛选。基于细胞水平的药物疗效的评价技术繁多,我们在研究的时候可根据各种方法的优缺点和检测条件并结合自身实验室的条件进行相应模型选择。

4、分子水平模型

分子水平药效模型,是在药物作用靶点明确的基础上进行的药效学评价,应用这种方法筛选可以直接得到药物作用机制的信息。根据生物分子的类型,主要分为酶、受体和其他类型的模型。酶分子水平的筛选模型的最大特点是药物作用靶点明确,可直接得到化合物与靶点酶分子的作用信息。检测酶活性的方法很多,酶的反应底物、产物等都可用作检测指标,反应大多在均相的环境下进行。受体在新药研究中具有灵敏度高、特异性强等特点,适合于大规模筛选及药效研究。

做一下总结：

体外药效学研究模型可以是离体器官的,甚至是细胞或分子水平的,它们的共同特点是方法简便,敏感性高,比体内法用药量少,结果判断更直接,不需消耗大量动物。但它们的基本反应性质必须和整体一致,至于方法的难易、技术的先进与否则不是主要的。如果设计得巧,很简单的模型也能解决问题。

如:抗肿瘤药物的体外研究,用亚甲蓝试管法即可初步判定该药具有抗癌作用;抗菌药只要做常规的抗菌谱筛选,效率也很高;酶抑制剂的强度可在试管内测定它的pH值,简单易行,因为体内外都是对酶的直接作用。相反,设计得不好,即使技术难度很大,仪器设备很先进,也反映不到本质上去。如对冠脉扩张药的研究,由于对病理和药理的认识不充分,设计的模型虽然不少,技术也很先进,但走了二十多年的弯路。