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哈喽！大家好！欢迎大家来到小药频道，今天我们来聊聊临床前一般毒理学评价 新药非临床毒理学评价体系的建立、发展与完善,是人类对于新药毒理学认识与发展的过程,其中折射着药物对机体严重损伤带给人类的一次次伤害。  该宣言制订了涉及人体对象为医学研究的道德原则是一份包括以人作为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件,它规定了以人体为对象进行生物医学研究应在充分的实验室工作、动物试验结果以及对科学文献的全面了解的基础上进行。  随后,建立与完善新药评价体系成为世界各国的共识。 1972年,新西兰最早立法要求所有进行科学实验研究的实验室进行注册,即为药物非临床研究质量管理规范(Good Laborato ry Practice,GLP);1973年丹麦提出类似的“国家实验理事会法案”。 1976年美国开始试行GLP规范,1978年美国食品药品管理局颁布世界第一部药品安全性评价研究规范,即《药品非临床安全研究工作质量管理规范》。之后其他国家也纷纷进行了GLP立法,如英国(1982年)、日本(1982年)、法国(1983年)、瑞典(1985年)、西班牙(1985年)、荷兰(1986年)、意大利(1988年)、比利时(1988年)以及德国、加拿大和瑞士等,从此GLP成为国际通行的药品非临床安全性研究的规范。
相关资料显示，我国自1985年实施《新药审批办法》,1994年开始实施《药品非临床研究质量管理规定(试行)》2001年起施行的《中华人民共和国药品管理法》使GLP监督管理进入了强制执行的法制阶段。 2003年执行的《药物非临床研究质量管理规范》及《药物非临床研究质量管理规范检查办法(试行)》开始对药物非临床安全性评价研究机构实施GLP检查和认证工作;
2007年修订《药物非临床研究质量管理规范检查办法(试行)》,并更名为《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》,标志着我国非临床安全性试验研究步入新的发展阶段,新药非临床安全性评价的制度、标准、技术要求亦从相对空白发展到目前法规体系建设相对完整和规范的状态。
我国药物非临床研究质量管理规范概述 药物非临床安全性评价中的急性毒性试验及长期毒性试验要遵循药品非临床研究质量管理规范(GLP)的要求。我国现行GLP即《药物非临床研究质量管理规范》于2003年91日起公布实施包括九章四十五条。其内容依据《中华人民共和国药品管理法》对药品非临床研究中实验设计操作记录告监督等一系列行为和实验室条件进行规范,包括对组织机构和工作人员、实验设施仪器设备和实验材料的规定，要求制订标准操作规程,对验方案、实验动物、资料档案管理均需制订明确的规定要求药物非临床安全性评价研究机构必须遵循此规范。以此保证新药实验资料的真实性、完整性和可靠性，为提高药物非临研究的质量、保障人民用药安全提供保障。
但我国目前为申请药品注册而进行的非临床研究中仅对新药非临床安全性评价的毒理学试验做了强制性执行要求。 按照GLP管理规范的要求新药非临床安全性评价的毒理学试验必须在具有国家食品药品监督管理局(State Food and Drug Administration,SFDA)批准、GLP认证资质的非临床”安全性评价研究机构进行。其主要内容如下: (一)完善的组织机构和管理体系 GLP机构应配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员。其中机构负责人对实验室实施全面的领导和管理;专题负责人对具体的安全性评价专题组织实施和管理而质量保证负责人则保证实验设施、设备和试验的运行。上述人员应具有相应的专业工作背景和上岗资格,并能严格履行自己的岗位职责。
(二)符合要求的实验设施、设备和实验材料 GLP实验设施应清洁卫生、运转正常、布局合理，毒理学评价中动物饲养设施要求设计合理、配置适当、分类饲养,并具备隔离治疗、废弃物处置、清洗消毒、贮存用品、特殊品保管、档案存放、环境调控、放射及生物危害专门实验等设施。 GLP实验室的试验设备需要合理配置、专人负责、定期检查保养受试药品及其他药品由专人保管、记录齐全,试剂、溶液及动物饲养所需物品均需具备完善的原始记录。
(三)标准的操作规程 在GLP实验室进行的每项工作均应具备相应的标准操作规程，主要包括标准操作规程的编辑和管理,质量保证程序,供试品和对照品的接收、标志、保存、处理、配制、领用及取样分析,动物房和实验室的准备及环境因素的调控,实验设施和仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理计算机系统的操作和管理,实验动物的运输、检疫、编号及饲养管理,实验动物的观察记录及实验操作,各种实验样品的采集,各种指标的检查和测定等操作技术,濒死或已死亡动物的检查处理动物的尸检、组织病理学检查，实验标本的采集、编号和检验,各实验数据的管理和处理,工作人员的健康检查制度动物尸体及其他废弃物的处理以及需要制订标准操作规程的其他工作。
(四)规范的研究工作流程 毒理学试验的工作流程是由GLP机构的专题负责人制订实验方案，由质量保证部门负责审查,报请机构负责人批准。 实验方案的主要内容应记录详尽，包括研究专题的名称或代号及研究目的非临床安全性评价研究机构和委托单位的名称及地址，专题负责人和参加实验的工作人员姓名,供试品和对照品的名称缩写名、代号、批号、有关理化性质及生物学特性，实验系统及选择理由，实验动物的种系数量年龄性别体重范围来源和等级，实验动物的识别方法,实验动物饲养管理的环境条件,饲料名称或代号,实验用的溶媒、乳化剂及其他介质,供试品和对照品的给药途径、方法、剂量、频率和用药期限及选择的理由,所用毒性研究指导原则的文件及文献各种指标的检测方法和频率,数据统计处理方法以及实验资料的保存地点。 试验方案的运行由专题负责人全面负责,参加实验的人员要严格按照标准操作规程执行实验方案。专题负责人在试验结束后负责撰写总结报告,签名或盖章后由质量保证部门负责人审查并签署意见,机构负责人批准。
新药临床前安全性评价的主要内容 所谓非临床研究药物安全性评价,主要是观察和检测药物对机体的损害及影响,系指在实验室条件下,用实验系统进行的各种毒性试验,包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、局部毒性试验、毒动学试验,生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、依赖性试验免疫原性试验及与评价药物安全性有关的其他试验。可为评价新药对人类健康的危害程度提供科学的实验依据。
新药临床前安全性评价的内容通常分为一般毒理学评价和特殊毒理学评价等，前者一般应包括以下基本内容:
新药毒理学评价的意义 新药毒理学评价的目的是确保临床患者和亚健康者的用药安全通过临床前毒理学评价等能发现和明确的问题如下: (一)探索毒性剂量 毒理学评价不仅能测出急性毒性的半数致死量(lethal dose50%LDs)概要地了解受试药物单次给药的毒性剂量,而且也能了解连续长期给药产生毒性反应的剂量。
(二)确定安全剂量范围 通过毒理学评价，可确定单次或多次给药有效(主要药效学)且不产生毒性反应和不良反应的剂量范围,即临床用药的安全范围。 (三)发现毒性反应 通过毒理学评价中动物出现的毒性反应症状能为确定临床适用人群提供依据,为临床用药的不良反应监测提供方向,以预防毒性反应等的发生。
(四)探寻毒性作用的靶器官 通过毒理学评价能发现新药毒性作用的靶器官,可为药物毒性作用的防治提供依据,并有可能为开发新药提供线索。 (五)探明毒性作用的可逆性 在毒理学评价中发现动物出现毒性反应,应观察其能否恢复即是否为可逆性的毒性反应。
(六)寻找解救措施 研究毒理学评价中的毒性作用,寻找其解救措施,这对于安全范围小的药物尤为重要。 新药毒理学评价的原则 据国家食品药品监督管理局(SFDA)制定的《中华人民共和国药品管理法》的规定，药物毒理学试验(包括急性毒性试验、长期毒性试验、部用药毒理学试验等)需在符合GLI范的实验室内进行,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》,遵循“具体问题具体分析“(case bycase)的原则。动物试验则应按照随机、对照和重复的原则进行。
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