Life Science：只能延长雄性寿命？研究发现降糖药卡格列净延缓衰老延长寿命的机制！

在过去的几十年里，科学家们使用多种基因、饮食和药理学干预措施在改善健康和延长寿命方面取得了显著进展 。

二甲双胍是一种常见的降糖药物，同样也是广泛被研究的抗衰老药物之一，大量研究表明二甲双胍可以在各种动物模型系统中缓解衰老并延长健康寿命。

卡格列净（Canagliflozin，Cana)，作为另一种常见的降糖药物，近期研究发现也具有显著先缓衰老延长寿命的作用，然而，其中具体作用机制目前尚不清楚。

2023年7月3日，来自美国密歇根大学医学院病理学系的Gonzalo G. Garcia教授课题组在Life Science 杂志上发表题为“Canagliflozin shares common mTOR and MAPK signaling mechanisms with other lifespan extension treatments”的文章。

该文章发现，卡格列净具有和其他延寿抗衰药物共同的抗衰老机制，即靶向mTORC1和ERK通路。

作为一种常见的降糖药物，卡格列净可以作用于肾脏近端小管的SGLT2，通过阻断肾脏对葡萄糖的重吸收来降低血糖水平，不依赖于胰岛素的分泌或作用。此外，卡格列净还具有降糖、减体质量、降压、降低尿酸等多重获益，还能够显著降低肾脏和心血管事件风险。

卡格列净使UM-HET3雄性小鼠的平均寿命延长了14% %，但对雌性小鼠的寿命没有影响。虽然卡格列净不能延长雌性UM-HET3小鼠的寿命，但在喂养卡格列净7个月后，雄性和雌性小鼠的体重和空腹血糖均降低，葡萄糖耐量也显著提高。

此外，用卡格列净治疗16 个月后，UM-HET3雄性小鼠的总体重或脂肪量均未发生变化，雌性和雄性小鼠的HbA1c均未发生变化。研究还发现，卡格列净治疗的雄性和雌性小鼠在糖耐量试验、胰岛素敏感性试验以及运动活动和整体运动行为方面均有改善。

随后研究表明卡格列净治疗使得小鼠年龄相关的促炎反应显著减少，这与在其他延长寿命的干预措施中发现的情况相似，如17aE2和雷帕霉素，这表明um - he3小鼠的寿命延长和促炎表型之间存在分离，可能是受卡格列净影响的下游信号的性别差异性的结果。

有趣的是，雌性小鼠血浆和其他组织中的卡格列净水平是雌性小鼠的3 - 5倍，这表明卡格列净对雌性寿命没有影响并非是卡格列净吸收或浓度减少的结果。

卡格列净可以降低雄性小鼠大脑中的mTORC1活性，而在雌性小鼠则没有发现类似现象，此外目前尚不清楚其他组织对Cana的反应是否表现出与先前在17aE2治疗中显示的类似的性别差异性。

总的来说，本研究数据表明卡格列净可以导致mTORC1和ERK1/2的减少，并通过eIF4E功能调节翻译来延长寿命，特别是在雄性小鼠中。

此外，ERK1-2通路存在显著的性别差异性，即雄性的活性高于雌性，这可以帮助解释为什么卡格列净以及其他可能影响ERK1-2通路的药物可以延长雄性小鼠的寿命，而对雌性小鼠寿命几乎没有影响。