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《Journal of Immunotherapy Cancer》 2023 年7月刊载The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, 的Mehmet Altan , Yan Wang , Juhee Song ,等撰写的《Nivolumab和ipilimumab联合立体定向放射外科治疗非小细胞肺癌颅内转移:非随机、非盲、I/II期试验的安全性队列分析。Nivolumab and ipilimumab with concurrent stereotactic radiosurgery for intracranial metastases from non-small cell lung cancer: analysis of the safety cohort for non-randomized, open-label, phase I/II trial》（doi: 10.1136/jitc-2023-006871.）。
关于这个话题我们已经知道了什么? ⇒ 手术切除和放疗是脑转移治疗的核心。关于免疫治疗与颅内放射治疗的安全性的回顾性数据有限。因此，在目前的实践中，许多新诊断的脑转移瘤患者接受了早期局部放疗，从而延迟了全身治疗。 这项研究补充了什么？ ⇒这是一项非随机、非盲、I/II期临床试验的安全性队列分析，该试验联合免疫检查点抑制剂(nivolumab和ipilimumab)与立体定向放射外科(SRS)治疗颅内转移瘤。 这项研究将如何影响研究、实践或决策？ ⇒本研究的安全性队列研究结果表明，ipilimumab和nivolumab联合SRS治疗非小细胞肺癌脑转移是安全的，扩展队列正在评估增加的安全性和抗肿瘤活性评估。 背景: 高达20%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者发生脑转移瘤(BM)，目前的治疗标准是放射治疗联合或不联合手术。目前还没有关于立体定向放射外科(SRS)联合免疫检查点抑制剂治疗脑转移瘤的安全性的前瞻性数据。这是研究者发起的nivolumab（纳武单抗）和ipilimumab（伊匹单抗）联合SRS治疗NSCLC脑转移患者的I/II期试验的安全性队列。 肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因。2018年，预计将有210万新发肺癌病例和180万例死亡，占癌症死亡人数的近五分之一非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的80%以上。大约15%-20%的NSCLC患者发生脑转移(BM)。2 3脑转移是肺癌治疗的主要挑战，其外观通常导致预后不良。由于血脑屏障的存在，化疗的生物利用度普遍较低，因此手术切除和放疗是脑脊髓瘤多学科治疗的核心。来自几项临床试验的新数据已导致批准单一或联合免疫检查点抑制剂(ICIs)，伴或不伴化疗，用于转移性NSCLC。在之前的几项针对转移性非小细胞肺癌患者的研究中，对治疗或未经治疗的无症状脑转移患者进行全身治疗的安全性和可行性进行了研究。已经报道了BM患者ICI单药治疗、ICI联合治疗和ICI联合化疗的安全性。此外，在回顾性研究中也报道了连续使用ICI治疗和立体定向放射外科(SRS)。然而，迄今为止还没有前瞻性研究评估ICIs与SRS同步使用治疗BM的安全性。因此，在目前的实践中，许多新诊断的脑转移瘤患者继续接受先期局部放疗(如SRS或全脑放疗(WBRT)/海马回避型WBRT (HA-WBRT)，而相应的全身治疗延迟可能会增加致死致残率的风险。出于对同步接受脑放疗和免疫治疗的安全性的同样考虑，一些患者可能只接受免疫治疗而不进行先期放疗，这种做法可能会使患者失去获得持久颅内反应的最佳机会窗口。这可能会导致颅内进展、神经功能障碍、生活质量差，甚至死亡。德国一项针对380名黑色素瘤患者的大型回顾性研究也反映了这一担忧，与未接受前期局部治疗的患者相比，这些患者接受SRS或手术的前期局部治疗可获得更好的总生存率。此外，我们自己的回顾性研究表明，同步接受脑SRS和免疫治疗的黑色素瘤患者(彼此在11天内)比未同步接受SRS和免疫治疗的患者有更好的总生存率。已有强有力的理论基础和研究支持放射和免疫治疗相结合以提高治疗效果。辐射促进肿瘤抗原释放和其他方面的T细胞介导的免疫反应，有效地将辐照肿瘤转化为原位疫苗。放射也能改变免疫抑制的肿瘤间质微环境，促进免疫治疗剂的作用。同步，免疫治疗有可能增强辐射诱导的抽离效应，逆转辐射的免疫抑制作用，并有可能使辐射从局部治疗转向全身治疗。新出现的临床前和临床数据表明，放射和免疫治疗在疾病控制和生存获益方面具有协同作用。随着免疫治疗在非小细胞肺癌中的应用越来越多，迫切需要评估这两种治疗方式的安全性和有效性。本研究旨在评估易普利姆单抗和纳武单抗同步使用放疗(间隔7天)治疗非小细胞肺癌脑转移患者的安全性和有效性。根据治疗医师的判断和多学科BM肿瘤委员会的建议，允许SRS或WBRT/HA-WBRT(在单独的队列中)。在这里，我们报告了同步使用伊匹单抗和纳武单抗治疗的SRS队列的安全性队列的结果。 患者和方法: 这项单机构研究纳入了适合SRS的非小细胞肺癌活动性脑转移瘤患者。同步(7天内)给予脑SRS和纳武单抗和伊匹单抗的全身治疗。终点是安全性和4个月颅内无进展生存期(PFS)。
结果: 13例患者被纳入安全性队列，其中10例可评估剂量限制性毒性(DLT)。中位随访为23个月(范围9.7-24.3个月)。全身治疗和放射治疗的中位间隔为3天。只有一名患者有DLT；因此，没有满足预定义的停止标准。除DLT患者外，还有3例患者出现治疗相关≥3级不良事件，包括肝功能升高、疲劳、恶心、肾上腺功能不全和心肌炎。1例患者在方案治疗开始7个月后确诊流感感染(在DLT评估窗口之外)，导致肺炎并随后死于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。估计4个月颅内PFS率为70.7%。
讨论 虽然已经对几种类型的实体瘤进行了立体定向放疗联合ICI治疗的安全性研究，但据我们所知，目前的研究是第一次前瞻性地评估两种ICI联合脑SRS的安全性。我们从这份同时使用伊匹单抗和纳武单抗联合SRS治疗NSCLC脑转移的安全性队列报告中得出的关键发现是，同时使用伊匹单抗和纳武单抗联合SRS治疗脑转移是可行的，并且达到了安全性终点，从而证明了将治疗扩展到疗效研究的合理性。这一结论的基础上达成的事实只有一个病人经历了一个事件定义为颅内DLT(4级患者脑水肿),未达到预定的停止标准,因此研究第二阶段,严重的速度(≥3)级AEs相关研究治疗31% ,而且只有两个病人(15%)有经验的脑水肿,评级由CTCAE 4.0或3级4级CTCAE 5.0。 在我们的研究队列中，唯一观察到的颅内DLT是用停药和类固醇治疗的。观察到的被认为与联合ICI治疗相关的全身AE 与先前ipilimumab和nivolumab联合临床经验报告的AE相似(CheckMate 012, CheckMate 227)。 在过去的十年中，评估SRS加WBRT安全性的随机试验数据引起了人们对WBRT相关认知缺陷的关注。这导致SRS成为某些实体瘤转移性脑转移的标准治疗方法，当只有少数脑转移存在时。为了避免脑照射对患者的毒性，随后进行了单药抗PD -1、抗PD- L1或抗CTLA4治疗的II期研究，这些研究显示出对黑色素瘤或非小细胞肺癌的脑转移有一定的活性。然而，目前中枢神经系统转移的标准治疗方法是脑照射后全身治疗。单药免疫治疗转移性非小细胞肺癌脑转移的临床试验需要放疗后14-28天的洗脱期，由于开始全身治疗的延迟，这可能会增加发病率和死亡率。对评估并行方法安全性的研究的相应需求导致了当前研究的设计。我们的研究结果表明，这种同时进行的方法是安全的;事实上，原始试验中停止的两组(nivolumab与WBRT (n=6)或SRS (n=2))的描述性结果表明，这8名患者均未发生颅内或颅外DLT 。 总之，我们的安全性队列研究结果表明，伊匹单抗和纳武单抗联合SRS治疗非小细胞肺癌脑转移是安全的。然而，由于SRS在多发性脑转移患者中的使用增加，这些发现应谨慎解释;在目前的研究中，同时治疗的脑转移瘤最多为10例。需要进一步的工作来评估这种方法的颅内活动以及同时使用WBRT的安全性。 结论: 纳武单抗/伊匹单抗同步联合SRS治疗对活动性NSCLC BM患者是安全的。初步分析颅内治疗效果令人鼓舞。 |
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