阿奇霉素耐药，儿童肺炎支原体感染还能选择什么药治疗？

患者 7 岁儿童，肺部感染，经验性予以阿奇霉素抗感染治疗疗效不佳，行宏基因组二代测序（mNGS）示肺炎链球菌、肺炎支原体，肺炎支原体显示为阿奇霉素耐药。

这种情况下，应该选择什么抗菌药物用于治疗？是否可以使用氟喹诺酮类药物？如何合理使用，又应该注意什么呢？

大环内酯类抗菌药物

为儿童肺炎支原体肺炎首选

根据《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023 年版）》^[1]，大环内酯类抗菌药物为儿童肺炎支原体肺炎（MPP）的首选抗菌药物，包括阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素和乙酰吉他霉素。

随着大环内酯类的广泛使用，近 15 年世界范围内大环内酯类耐药率均不断升高，亚洲地区更是高达 90%~100%。

肺炎或炎症的程度是大环内酯耐药病例临床病程的重要决定因素。在大环内酯耐药的病例中，轻症的患者也可能对大环内酯有反应，而在严重的情况下，可能需要替代有效的抗生素 ^[2]。

哪些药物可以替代大环内酯类

用于儿童肺炎支原体肺炎？

其他治疗 MPP 的替代抗菌药物主要包括以下两大类 ^[1]：

1、新型四环素类抗菌药物

主要有多西环素和米诺环素，对耐药 MPP 具有确切疗效，用于可疑或确定的 肺炎支原体（MP）耐药的大环内酯类药物无反应性肺炎支原体肺炎（MUMPP）、难治性肺炎支原体肺炎（RMMP）、重症肺炎支原体肺炎（SMPP）治疗。

2、喹诺酮类抗菌药物

对耐大环内酯类 MPP 具有确切的疗效，用于可疑或确定 MP 耐药 MUMPP、RMMP、SMPP 治疗。

替代药物的用法用量及注意事项

替代药物	用法用量	注意事项
多西环素	推荐剂量为 2 mg/（kg·次），q12 h，口服或者静脉。	由于可能导致牙齿发黄和牙釉质发育不良，仅适用于 8 岁以上儿童。 8 岁以下儿童使用属超说明书用药，需充分评估利弊，并取得家长知情同意。 米诺环素的作用相对较强，多西环素的安全性较高，在推荐剂量和疗程内，尚无持久牙齿黄染的报道。
米诺环素	首剂 4 mg/（kg·次），最大量不超过 200 mg，间隔 12 h 后应用维持量 2 mg/(kg·次)，q12 h，口服，每次最大量不超过 100 mg。 一般疗程为 10 d。
左氧氟沙星	6 个月~5 岁：8~10 mg/（kg·次），q12 h； 5~16 岁：8~10 mg/（kg· 次），qd，口服或静脉注射； 青少年：500 mg/d，qd，最高剂量 750 mg/d，疗程 7~14 d。	由于存在幼年动物软骨损伤和人类肌腱断裂的风险，18 岁以下儿童使用属超说明书用药，需充分评估利弊，并取得家长知情同意。
莫西沙星	10 mg/（kg·次），qd，静脉注射，疗程 7~14 d。
妥舒沙星	口服 6 mg/（kg·次），bid，最大剂量 180 mg/次，360 mg/d，疗程 7~14 d。

在儿童中使用四环素类或氟喹诺酮类药物时

应考虑哪些安全问题？

1、四环素类

四环素常见的不良反应包括胃肠道紊乱、食管炎、儿童牙齿变色，肝毒性、过敏少见 ^[3]。对矿化组织的亲和力导致其并入人体钙化组织，如牙齿、软骨和骨骼中。由于这一重要的代谢特征，四环素类禁用于妊娠和 8 岁以下的儿童。与牙齿变色相关的因素包括剂量、治疗时间、牙齿矿化阶段和矿化过程的活动度 ^[4]。

然而，研究表明，短周期的治疗疗程（少于 6 个疗程，每个疗程 6 天）对出生后 5 岁治疗的儿童的牙齿变色可以忽略不计 ^[5]。如果考虑当前的感染状况与用药疗效情况，四环素可谨慎作为儿童无其他可选药物情况下的替代药物。

与米诺环素相比，多西环素（强力霉素）与钙的结合程度较小，可能降低牙齿变色的风险。总得来说，米诺环素的不良反应更常见，但两种药物通常耐受性良好 ^[6]。

2、氟喹诺酮类

氟喹诺酮类药物通常耐受性良好，但由于担心肌肉骨骼不良事件，未在儿童中获得许可。

国外一项研究 ^[7] 对使用左氧氟沙星治疗的儿童进行了为期 1 年的随访安全性，重点关注肌肉骨骼不良事件（MSAE）。研究发现，在 1 岁至 5 岁儿童的肌肉骨骼不良事件中，左氧氟沙星治疗组和对照治疗组之间没有临床可检测的差异，左氧氟沙星导致软骨损伤的风险似乎并不常见，在 5 年内临床上无法检测到，或者是可逆的 ^[7]。

肌腱断裂也是与喹诺酮类药物相关的罕见并发症。高龄和既往使用类固醇治疗、基础疾病（包括高胆固醇血症、痛风、类风湿性关节炎等）在成人中被报道为危险因素，但没有儿童的报道。

其他罕见但潜在的不良反应包括中枢神经系统相关症状（癫痫发作、头痛、头晕、头晕、睡眠障碍、幻觉）和周围神经病变、心脏毒性、血糖紊乱、肝或肾功能不全、超敏性。

因此，儿童的使用应限于由多重耐药病原体引起的感染且这些感染没有其他安全有效的替代选择的情况 ^[2] 。

尽管如此，2018 年广东省药学会发布的《氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识》 ^[8] 中提到，对于 < 18 岁儿童使用氟喹诺酮类药物必须满足的几个条件：

（1）目前无其他安全有效的治疗药物可用；

（2）药敏试验显示对氟喹诺酮类药物敏感的重症感染患者；

（3）儿童使用氟喹诺酮类药物必须请感染学专家、感染科临床药师会诊，在充分权衡利弊后谨慎使用；

（4）对于超说明书用药的情况，应通过医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会审批备案，并做好患者及家属的知情同意，以尽可能避免因用药引起的医疗纠纷；

（5）使用氟喹诺酮类药物时应谨慎严格控制剂量和时间，避免长期用药，同时密切注意短期可能出现的不良反应（如关节软骨的变化、中枢神经系统影响等），必要时作随访。

策划 | 阿澈

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特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

长期

参考文献（向上滑动查看）

[1] 儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南 (2023 年版)[J]. 中国合理用药探索,2023,20(03):16-24.

[2] Lee H, Yun KW, Lee HJ, Choi EH. Antimicrobial therapy of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018 Jan;16(1):23-34.

[3] Carris NW, Pardo J, Montero J, Shaeer KM. Minocycline as A Substitute for Doxycycline in Targeted Scenarios: A Systematic Review. Open Forum Infect Dis. 2015 Nov 25;2(4):ofv178.

[4] Sánchez AR, Rogers RS 3rd, Sheridan PJ. Tetracycline and other tetracycline-derivative staining of the teeth and oral cavity. Int J Dermatol. 2004 Oct;43(10):709-15.

[5] Abramson JS, Givner LB. Should tetracycline be contraindicated for therapy of presumed Rocky Mountain spotted fever in children less than 9 years of age? Pediatrics. 1990 Jul;86(1):123-4.

[6] Smith K, Leyden JJ. Safety of doxycycline and minocycline: a systematic review. Clin Ther. 2005 Sep;27(9):1329-42. 

[7] Bradley JS, Kauffman RE, Balis DA, Duffy CM, Gerbino PG, Maldonado SD, Noel GJ. Assessment of musculoskeletal toxicity 5 years after therapy with levofloxacin. Pediatrics. 2014 Jul;134(1):e146-53. 

[8] 广东省药学会，氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识 [J]. 今日药学,2018,28(1):1-10.