 Science and Society 灵长类生物医学前沿探索中的伦理思考 谭 韬 季维智 摘要：随着我国生物科学前沿技术的迅猛发展，生物医学领域，特别是灵长类生物医学研究逐渐进入“无人区”，带来了伦理和社会争议。本文就灵长类生物医学前沿科学探索所带来的伦理和社会争议提出了思考和建议。 关键词：灵长类动物，前沿科学研究，伦理规范 中图分类号: B82 文献标识码: A DOI:10.19524/j.cnki.10-1009/g3.2021.04.001 一
2021年，Science杂志与上海交通大学联合推出了125个科学问题，其中生命科学领域的问题占36%，突显了生命科学在当今前沿科学中的重要性。这些问题包括：人体组织或器官可以完全再生吗？异种移植能否解决供体器官的短缺，以及为什么只有一些细胞会变成其它细胞等等。这些科学问题的研究不仅关系细胞多能性维持与退出、早期胚胎谱系分化及器官形成的分子机制等基础科学问题，有助于我们了解人类自身，还对不孕不育、出生缺陷、衰老等疾病的诊治，促进人类健康极为关键。但是，由于伦理和技术的限制，上述研究不能在人体中开展，灵长类动物就成为一个代替人类较理想的模型。 二
1. 人类胚胎发育研究伦理 人类胚胎发育研究，科学界一直遵循“14天伦理准则”。所谓“14天伦理准则”是指人类胚胎体外研究工作中，体外培养人类胚胎的时间不得超过14天（自受精之日起计算）。1978年随着首例试管婴儿的诞生，引起了学术界和社会关于胚胎体外培养的巨大关注。1979年，美国道德咨询委员会（Ethics Advisory Board）向美国卫生、教育和福利部（U.S. Department of Health, Education, and Welfare，HEW）提交的报告中首次明确了人胚胎体外培养的14天界限。[1]紧接着英国政府召集了包含医生、科研人员以及宗教学者在内的16位专家组成了“沃诺克委员会”（Warnock Committee），讨论未来胚胎体外研究的规范。1984年该委员会就胚胎体外培养的期限提出政策和立法建议：“由体外受精产生的人类胚胎，无论是冷冻状态下或非冷冻状态下，如果没有进行胚胎移植，不能在体外存活至超过受精后第14天。[2]同时，我们建议超出此期限人类胚胎研究都定义为刑事犯罪”。1990年英国制定了《人类受精与胚胎学法案》，禁止在原条（primitive streak）出现后颁发胚胎研究的许可证。同时这一限制也在美国国立卫生研究院（NIH）人类胚胎研究小组的报告中得到了回应。[3]由此14天伦理准则成为业界普遍遵守的共识。我国科技部和原卫生部在2004年联合颁布的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》中，也明确了14天准则的限制。 胚胎发育早期的原肠运动与生命的发生、发育、不孕不育和疾病、健康密切相关。人胚胎在第7天附植在子宫壁开始发育，第14天产生原条并促发原肠运动产生三胚层细胞，在第4周内形成各种组织器官。临床上大约有60%的胚胎在此阶段发生种植失败和妊娠丢失，因此，2-4周是胚胎发育的关键时期。深入了解这段时间胚胎的发育及其调控机理对预防和治疗妊娠失败和出生缺陷、促进人类生殖等极为关键。但是，科学家们长期以来只能实现人胚胎体外囊胚阶段（受精后6-7天）的培养，着床后胚胎早期发育调控机制成为发育的黑匣子。2016年，美国科学家阿里·布里凡（Ali Brivanlou）和英国科学家玛格达莱娜（Magdalena Zernicka-Goetz）分别在Nature和Nature Cell Biology发表研究成果，实现了人胚胎受精后13天的培养，逼近了14天极限。[4] [5] 2020年，中国科学家李天晴、季维智等开发了人胚胎体外三维培养系统，首次将人胚胎培育至14天，高度模拟了体内胚胎的发育，揭示了人胚胎细胞谱系分化和发育动态及分子调控网络，绘制了原肠前期胚胎和外胚体分子和形态发育全景图。[6]为规避伦理的限制，进一步研究灵长类原肠运动调控机制，我国科学家谭韬、季维智等和王红梅、李磊等同时发表论文，将食蟹猴胚胎培养到20天。[7][8]这些研究表明，人类胚胎体外培养超过14天，完全理解人类原肠运动机制是有可能的。在前沿科学研究和人类健康的需求推动下，“14天伦理准则”是不是必须继续严格遵守、保持不变？最近，英国沃诺克委员会主席玛丽·沃诺克（Mary Warnock）承认，14天的限制是一个有点武断的数字，当时主要有助于法案在议会获得通过。[9]2021年，国际干细胞研究学会发布了干细胞研究及其向医学转化应用的最新指南，指南建议：“考虑到人胚胎培养取得的进展，以及这类研究具有创造促进人类生命健康和福祉的有益知识的潜力”“14天后胚胎的研究如果在某个国家（或地区）获得广泛的公众支持，并且地方政策和法规允许的话，可以开展相关研究”。[10]美国和英国的著名科学家已明确表示要开展14天后胚胎研究。但是，迄今尚没有一个国家发布相关规制。我国目前也尚未就此制定新的规制。这种伦理规制的滞后将会影响我国在此方面的创新发展和生命科学的前沿领域取得新的突破，为解决不孕不育和发育疾病服务。笔者认为，是时候重新评估14天的限制，对14天后人胚胎研究制定新的伦理规制。 2. 器官发育与再生研究伦理 器官发育是个体发育中，由器官原基演变为器官的过程。对于人类，这一研究需要回归早期胚胎发育、特别是上述提到的2-4周的发育过程中去。器官再生又可分为器官原位再生、器官体外制造、器官异体再造等。器官原位再生及体外制造虽然已经取得一些重要进展，但还远不能达到人们预期。主要制约因素就是人们对器官发育的调控机制不清楚。另外一个器官再生的途径就是通过人-动物的异种嵌合在动物体内形成功能性组织器官。 异种嵌合体研究简单来讲就是将一种动物的干细胞注射到另一种动物的胚胎之中，从而使一种动物的器官可以在另一种动物的体内发育。嵌合体研究分为两种范式：一种是嵌合体完全在体外培养，另一种是将嵌合体移植入动物体内。人-动物嵌合体研究面对敏感的伦理问题。国际社会高度关注将人-动物嵌合体移植到动物体内，特别是将嵌合体胚胎植入灵长类动物体内。在科学上，人-动物嵌合体不仅有可能为发育生物学和进化提供新的见解，促进对人类早期发育、疾病发生和进展以及衰老的研究，而且有助于让动物身上构建可供移植的人类器官，解决人类对器官移植需求的问题。2017年，美国加州索尔克研究所（Salk Institute）的研究人员在Cell杂志上发表了研究成果，把人类诱导多能性干细胞注入猪胚胎内，首次培育出了人-猪嵌合体胚胎。[11]2021年，昆明理工大学团队与美国索尔克研究所合作，在Cell杂志上发表了人-猴嵌合体胚胎研究的最新成果。将人类多能性干细胞注入到132个食蟹猴的早期囊胚内并进行了体外培养。胚胎发育到第19天后，仍有3个嵌合体胚胎存活，首次成功在体外培养出人-猴嵌合体胚胎。[12]可以看出，随着科学技术的发展，运用复杂的技术手段将人类细胞融入动物体内形成人-动物嵌合体已不是难题。 人-猴嵌合体研究发表后，引起了极大关注与争议，例如Cell杂志发表了对于人-猴嵌合体生物培养的述评，提出了动物的福利，人干细胞供体的知情权，与公众沟通等伦理问题。[13]Science杂志的评论则认为，“该论文是干细胞和种间嵌合体领域的里程碑”。[14]《美国新闻周刊》也发文认为这是新冠疫情期间可能被忽略的十大生命科学进展之一。 对嵌合体研究，国际干细胞学会最新指南建议：嵌合体胚胎和子宫内研究时间应该以达到科学目标所需的最短时间为准。如果完全妊娠是一项研究合理的研究目标之一，该研究必须循序渐进地进行；禁止将混合动物和人类细胞（无论主要是动物还是人类）的嵌合胚胎移植到人类或类人猿（即黑猩猩、大猩猩、猩猩、倭黑猩猩、长臂猿和合趾猿）的子宫中。这些伦理和社会争议反映了科学发展、健康需求、社会公众认知间的矛盾。如何保障社会的健康发展和利益平衡，亟需在伦理上的有效对话、考量和规制。 3. 新的生物技术临床应用伦理问题 新的生物技术（如干细胞，靶向基因编辑）的出现，为复杂疾病的治疗带来了曙光，但也引起了争议。以诱导多能性干细胞（iPS细胞）为例，虽然避开了胚胎干细胞临床运用的伦理限制，可以建立病人特异的没有免疫排斥风险的干细胞，但自身也存在安全性风险，即其可能致瘤风险。因此科学界对iPS细胞临床治疗一直持谨慎态度，普遍认为在安全性和有效性等问题尚不明确的情况下，把iPS细胞应用于临床治疗，违背了伦理规范。由于iPS细胞是日本科学家山中伸弥的创新研究成果，他把高度分化的体细胞通过化学因子诱导，重新编程恢复细胞多能性，彻底颠覆了发育生物学的经典理论，和最早实现体细胞核移植的约翰·戈登（John·Gorden）分享了2012年诺贝尔生理或医学奖。因此，日本将iPS的临床研究定为国家战略。日本厚生省批准了多项iPS临床试验。然而，由于iPS细胞多能性的机制尚不清楚，治疗效果不如预期。2021年日本再生医学学会（Japanese Society for Regenerative Medicine，JSRM）将年会的主题定为”Back to basic”。强调基础研究对干细胞临床应用的关键作用，认为要更好地推动干细胞的临床运用需要回归干细胞领域的基础科学问题。 值得一提的是目前市场上流行的所谓干细胞治疗，其实是间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）。严格意义讲，间充质干细胞不同于胚胎干细胞和iPS细胞，它是来源于胚胎发育中胚层的一种具备自我增殖、多向分化潜能的成体干细胞。间充质干细胞作用机制主要还是通过免疫调节及旁分泌来发挥功能，对某些疾病可能具有较好的疗效。由此驱动，截至2020年9月，美国Clinical Trials网站注册干细胞相关临床研究8100余项，其中美国4026例，欧洲1923例，中国657例。虽然，目前来看间充质干细胞较胚胎干细胞和iPS细胞的风险较低，但也面临质量控制、治疗方式与远期安全评价等严肃问题，在临床上的广泛应用有待时日。 再有，基因编辑与线粒体替代技术（Mitochondrial Replacement Techniques，MRT）的研究与临床运用也是面临“必要性”与“可控性”的争议。由于目前基因编辑技术尚不十分完善，如可能出现脱靶风险等。因此，国际社会一直禁止在人类胚胎及配子中开展基因编辑的研究。2021年，国际干细胞研究学会发布的干细胞研究及其向医学转化应用最新指南再次明确禁止在人类胚胎和配子中开展基因编辑研究。 线粒体拥有自己独特的基因组，其基因组的缺陷将导致严重的疾病。MRT（通过健康的女性捐赠卵子与有缺陷线粒体的女性的遗传物质进行结合后，进行体外受精）是治疗相关基因组缺陷疾病的有效手段。但长期以来、包括美国和加拿大在内的一些国家严格禁止进行MRT，而英国允许开展相关研究。国际干细胞学会的新版指南建议：在证实了MRT的“必要性”（线粒体疾病的治疗）与“可靠性”（MRT健康胎儿的出生）下，在监管机构的密切监督下可以将MRT应用在线粒体疾病传播概率高的病例中。 4. 非人灵长类研究伦理审查范式 非人灵长类（以下称为灵长类动物）是人类近亲，与人高度相似。在生物医学领域，如脑科学及早期胚胎发育等研究中具有大、小鼠等其它动物无法替代的优越性。美国对灵长类动物资源高度重视。2002年美国NIH在“猕猴在生物医学研究中的重要性（Rhesus Monkey Demands in Biomedical Research）”战略研讨会上提出：全美使用量最大的猕猴资源正日趋枯竭，政府应提高国家非人灵长类研究的能力；灵长类动物资源的短缺，可能严重阻碍科学的发展，如果不能有效提供这一生死攸关的研究资源，就有可能减弱国家保护其公民免受生物恐怖、艾滋病等严重危害人类健康疫病的能力。据美国农业部的数据，2017年共有75825只灵长类动物用于研究，其中2万余只从中国进口（我国近十余年都是灵长类动物出口大户）。新冠疫情发生以来，全球对于实验用猴的需求也在快速增加，加之野生动物的运输流动受到限制，使灵长类动物的供需矛盾日显突出，价格暴涨。以致美国NIH在2020年关注美国实验用猴出现短缺问题。由于灵长类动物与人类遗传背景高度相似，利用灵长类动物研究开展实验研究面临比其它实验动物更为复杂的伦理问题。 灵长类动物神经系统高度发达，具有认知和情感能力。长期以来灵长类动物生物医学研究中的伦理问题就一直备受关注，甚至有人认为应停止将灵长类动物用于实验。考虑到灵长类动物在人类生物医学研究中的重要性、甚至起到不可或缺的作用，现阶段对于灵长类动物研究是在基于科学的组织管理和符合伦理规则的前提下，并遵守国际通行的原则，结合我国的国情利用灵长类动物开展相关研究。 （1）科学必要性审视。科研人员在研究开展前，就研究的必要性进行审视。通过充分的讨论，证明应用灵长类动物开展实验的科学意义与必要性。 （2）3R原则。国际上对实验动物的使用通行所谓3R原则，即替代（replacement）原则：尽可能使用细胞等进行体外试验研究，或使用计算机模拟等方法替代活体动物的直接研究。数量减少（reduction）原则：在充分利用前期已有的数据及优化实验方法、方案的基础上最大限度的减少动物的使用量。实验优化（refinement）原则：在必须使用动物时，尽量减少非人道程序的影响范围和程度，避免或减轻给动物造成的与实验目的无关的疼痛和紧张不安。或通过改进条件，善待动物，提高动物福利，保障动物的康乐与健康。在灵长类动物的研究中更加强调3R原则。随着科学技术的发展，未来或许会较为理想地实现3R原则。 （3）伦理审查。由包括伦理学家，实验动物学家等在内的具有广泛的代表性的专业伦理委员会对研究内容进行严格的审查。充分评估实验操作的合理性与灵长类动物的福利。 三
我国灵长类生物医学研究虽然较发达国家特别是美国起步偏晚，但随着国家近十年来顶层布局与资源的大量投入，我国灵长类生物医学前沿研究取得了一系列重大突破，首次在灵长类动物上实现了基因编辑，并建立了瑞特（Rett）综合症灵长类疾病动物模型，研究水平在国际上处于并跑甚至领跑地位，进入了前沿领域。值得注意的是，我们在取得巨大进步的同时也引入了高度不确定性，带来了研究与伦理规治的系列问题。 1. 伦理规范制定落后于科学技术发展 以干细胞和人类胚胎研究为例，现有可依据的规范是科技部和原卫生部在2004年联合颁布的十二条《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》，虽然这一原则对研究内容等做了详细规定，但随着近二十年来生物医学领域技术的迅猛发展，许多研究触及到了原则中未曾明确提出的内容，例如人-动物异种嵌合，类器官研究等等。由此带来的问题是我国科学家在开展前沿科学探索时没有我国自己的伦理规范与准则可以参考，只能依据国际干细胞研究学会发布的指南。政策清晰度的缺失，带来了一系列无既有准则的问题，出现了一些重大科技伦理事件，引发了国际关注和争议。 2. 监督机构的审查能力有待进一步提升 我国灵长类生物医学研究发展迅速，很多研究进入“无人区”。对于此类研究的伦理研判，如何既要做到不管理过度，限制科学发展；又要避免监管不足带来的伦理风险，这对伦理监管主体将是巨大的挑战。现阶段各研究机构伦理审查委员会的业务能力部分体现了一个地区的科学研究水平，研究落后地区审查能力较弱，对新兴科学研究呈现过度监管的态势，制约了部分前沿科学探索的开展。 3. 科技伦理宣传和教育不足 近年来我国虽然加大了科普宣传力度，但公众对很多前沿科学知识较为缺失，对研究的科学意义不能深入理解与理性思考，加上部分媒体的过度解读，公众对科学研究和科学家群体的认知严重不足。 4. 国际发声的参与度不够 科技伦理治理是全世界共同面对的问题，国际上对此一直较为关注。比如国际干细胞研究学会定期召集领域内优秀科学家以及伦理学家等开展研讨，根据研究发展制订合理的研究规范与伦理指南。我国科学家与伦理学家在国际上的参与度与沟通度不够，较为被动，没有争取到更多的主动权和话语权。 四
针对目前存在的问题，笔者从以下几个方面提出规避重大科技伦理风险的建议： 1. 进一步完善法律、法规及管理体系建设 2020年10月21日，我国成立了国家科技伦理委员会。借此契机，建议国家科技伦理委员会充分发挥制订规范和指导协调的作用，组织前沿科学家、伦理学家、法学专家以及政府管理人员，通过建设专家磋商机制，对科技前沿伦理问题进行研判，充分吸纳政府、科技界、伦理学家、社会团体、利益相关者、公众代表的意见和建议，为国家政策法规的制定提供决策咨询，完善与丰富伦理治理法规，建立规范合理的伦理规范制度与法律体系。 2. 强化伦理委员会自身建设，提高伦理审查能力 当前科学技术发展日新月异，为了实施有效的审查和监管，需要加强各级伦理委员会的自身建设，充分吸收多重学科背景专家，例如医学家、伦理学家、法学专家特别是活跃在前沿科学领域的科学家加入伦理委员会，并定期采取专题研修、学术交流等方式提高委员会专业审查水平。 3. 丰富科普宣传的内容与形式，提高公众科学素养 结合重大科研成果发布，适时开展多种形式的科普宣传，实现科学家、伦理学家与公众之间的直接对话，向公众普及科学研究的意义，提升公众的伦理意识。加强对媒体，特别是自媒体等的监管力度，防范不实消息的传播，促进公众正确价值观的形成。 4. 积极参与国际伦理准则体系建设，提升话语权 积极参与国际伦理准则体系的建设，加强与国际学术组织的沟通与磋商，贡献中国智慧，提高我国在国际科技伦理治理体系中的话语权与主动权。同时通过高水平的国际论坛及媒体等渠道，构建中国自己的发声平台，摆脱被动局面，在全球科技伦理治理中扮演更为积极重要的角色。 5. 优化学科人才培养体系，从源头改变科技伦理专业人才短缺的局面 针对伦理学人才培养缺失的现状，提出以下建议：一是优化学科人才培养体系，增设伦理学等课程内容，从源头加强学科人才培养。二是完善高校、研究机构、公共卫生及医疗机的伦理学人才队伍的培养和建设机制，建立伦理学研究中心，适当增设专业伦理学研究岗位，改变科技伦理专业人才短缺的被动局面。 总的来说，我国在体细胞克隆、灵长类胚胎研究及人-动物嵌合体等领域的研究水平已逐步迈入世界前沿行列，为促进我国在相关领域的引领作用，实现为人类健康服务的目标，应厘清国际社会对前沿科学问题的伦理规制情况，加强伦理立法和监管、促进公众理解科学；主动参与前沿科学领域国际伦理规则的制订，积极探索在不同国家社会文化背景下寻求新的伦理标准共识，从国家战略层面提出未来我国灵长类生物医学研究的伦理规制建议，并向国际社会和公众公布，避免不必要的伦理争议和误解。同时，积极引导公众参与，开展科学传播，以保障该领域健康有序发展，在真正意义上利用生命科技成果服务人类社会。 参考文献
  Ethical and Scientific Issues Concerning the Frontier Exploration of Primate Biomedicine TAN Tao JI Wei-zhi （State Key Laboratory of Primate Biomedical Research, Institute of Primate Translational Medicine, Kunming University of Science and Technology; Yunnan Key Laboratory of Primate Biomedical Research）  Abstract: With the rapid progress of cutting-edge science and technology of biomedicine in China, many fields have entered the 'no man's land', which has brought some ethical, scientific, and social concerns. In this paper, we summarize some the ethical, scientific, and social disputes brought by the frontier scientific exploration of primate biomedicine, and propose some suggestions on this field. Keywords: non-human primates, cutting-edge sciences, ethical norms  封面图片来源于互联网 科学与社会 科学与社会的相互影响 科学与传统的文化传承 科学与人文的交融碰撞 科学与思想的自由讨论 |
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来自： Cristina_yang > 《类囊胚》
