连载35——前药、代谢物和中间体专利解读（下）

郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 152-154.

2.4.5中间体专利侵权案例

目前在我国，还没有与前药转化为体内代谢化合物相关的专利侵权诉讼案例。比较类似的有重庆新原兴药业有限公司与诺瓦提斯公司（诺华公司原名称）专利侵权纠纷案[1]，该案涉及生产、销售和许诺销售涉案专利权利要求中没有保护的中间体是否构成侵权的问题。

涉案专利的申请号为CN93103566.X，申请日为1993年4月2日，发明名称为“嘧啶衍生物及其制备方法和用途”，专利权人为诺瓦提斯公司。

甲磺酸伊马替尼是原告专利权人的专利产品，其商品名为格列卫（Glivec），于2001年5月10日由FDA首先批准上市，主要用于治疗慢性骨髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML），中国于2002年4月17日批准进口。

被告（重庆新原兴药业有限公司）在其公司网站（www.cqpharm.cn）的产品介绍中列明了甲磺酸伊马替尼和伊马替尼的中间体：①哌嗪苯甲酸（CAS：106261-49-8）；②硝基物（CAS：152460-09-8）；③氢化物（CAS：152460-10-1）。在调查人员对被告的走访过程中，被告向调查人员出示了甲磺酸伊马替尼和伊马替尼的中间体的实物样品，并提供了被告的公司介绍、产品目录及其对于甲磺酸伊马替尼的介绍。在被告提供的甲磺酸伊马替尼的介绍材料中详细列出了甲磺酸伊马替尼及其中间体硝基物与氢化物。被告还在2007年11月6日向调查人员出售了甲磺酸伊马替尼及其中间体哌嗪苯甲酸与氢化物。

至于被告未经原告许可，生产、销售和许诺销售中间体的行为性质问题，一审法院认为，首先，根据该案查明的情况，该三种中间体除用于制备伊马替尼和甲磺酸伊马替尼外并无其他商业用途，被告出售该三种中间体必然导致买受人将其用于制造侵犯原告专利权的伊马替尼和甲磺酸伊马替尼产品；其次，被告在其网站上明确说明前述中间体为制造伊马替尼和甲磺酸伊马替尼的中间体，故被告对其行为必然导致前述后果是明知的。基于此，尽管前述中间体并未直接落入原告涉案专利的权利要求保护范围内，但被告制造、销售该中间体必然导致买受人实施侵犯原告专利权的行为，且被告对该后果是明知的，故被告构成间接侵权。

被告不服一审判决，提起上诉并在二审开庭审理前提交了一份发明名称为“苯并噻嗪二氧化物的衍生物的制备方法”的发明专利申请审定说明书，申请日为1986年5月28日，申请人为美国辉瑞公司。该说明书披露了一些化合物的制备方法，这些化合物作为已知的昔康（OXICAM）类非甾体消炎镇痛药的前体药物形式，在治疗上是有用的。该说明书中的实验方法制备C中合成了哌嗪苯甲酸二盐酸盐半水合物，该半水合物在制备P中用于生成哌嗪苯甲酰氯二盐酸盐，而后者是涉案专利说明书和权利要求书所披露的新化合物之一的起始原料。原告诺瓦提斯公司在二审中承认哌嗪苯甲酸二盐酸盐与哌嗪苯甲酸盐是同一种化合物。

二审法院针对上诉人提交的上述证据指出，根据上诉人（一审原告）在二审提供的发明名称为“苯并噻嗪二氧化物的衍生物的制备方法”的发明专利申请审定说明书，哌嗪苯甲酸或其盐酸盐曾经作为中间体用于合成某种已知药物的前药，因此可以认为哌嗪苯甲酸具有其他用途。但是即便如此，新原兴公司在网站、书面宣传材料以及实际销售行为中明确将哌嗪苯甲酸作为甲磺酸伊马替尼的中间体进行许诺销售和销售。新原兴公司二审审理期间才提供其他用途证据的做法也证明了新原兴公司在该案纠纷发生前并没有意识到哌嗪苯甲酸尚具有其他用途，而是完全将其用于制造甲磺酸伊马替尼的。因此，新原兴公司销售和许诺销售哌嗪苯甲酸就是为了诱导直接侵权的发生，已经构成对涉案专利的间接侵权。当然，由于哌嗪苯甲酸具有其他用途，并非专门用于制造甲磺酸伊马替尼，新原兴公司只要不以任何能够让人把哌嗪苯甲酸和伊马替尼或甲磺酸伊马替尼联系起来的方式销售哌嗪苯甲酸，法律上是允许的。

2.4.6启示与不同的声音[2]

由上述中国和美国案例可知，当仿制药企业面临原研药企业涉及前药、代谢物或中间体相关的专利侵权诉讼时，除了现有技术抗辩和先用权抗辩以外，仿制药企业还可提供证据证明前药、代谢物或中间体具有其他用途，并非专门用于制造或产生涉案专利原研药；从涉案专利原研药为化学合成物，并非来自于体内转化；从现有技术已经内在预期了涉案专利保护内容的角度进行争辩。

此外，也有人认为，将民法典规定的“间接侵权”类推适用至前药与代谢物的专利侵权判定中还需要经过更多的讨论和思考。主要包括以下三点理由。

（1）经“全面覆盖、等同判定均不侵权的前药”，基于“促进科学技术进步和经济社会发展”的立法解释，不应认为前药侵权。

（2）不能认为人体内的生物代谢过程，是出于生产经营目的；也不能认为羧酸酯酶/CE、细胞色谱P450酶/CYP等酶之所以水解、氧化前药，是因为人（前药生产者、服用药物的患者）有主观上的犯罪动机——主观上希望间接侵犯专利权，从而致使人体内分泌并产生CE和CYP等酶，并促使CE和CYP等酶发挥水解和代谢作用，使前药转变为活性成分；主观动机与药物代谢结果之间并没有直接因果关系，不能认定为属于民法上的过错行为，因此不能认为是间接侵权。

（3）专利法限制的对象一般是工业性的生产制造行为，而患者生物体内的代谢、转化过程和现象不应被认为是专利法的规制对象。

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[1] 参见重庆市高级人民法院（2008）渝高法民终字第230号民事判决书。

[2] Dylan404. 关于“前药、代谢物、中间体侵权问题”的几点商榷［EB/OL］.（2018-03-31）［2021-05-15］. https://mp.weixin.qq.com/s/0jllEoAyrP3gErz0WfuIxA.

目录

（下翻查看完整目录）

第1章 医药新技术与新政策 

1.1医药技术发展新趋势

1.1.1抗体药物偶联物

1.1.2双(多)特异性抗体

1.1.3NTRK融合基因靶向药

1.1.4膜内外蛋白降解技术

1.1.5AI制药与基因疗法 

1.2中国医药行业发展演变

1.2.1药品注册政策与上市分析

1.2.2医保谈判与集中带量采购

1.2.3授权合作与尽职调查 

1.3中国医药专利制度演变 

第2章 医药专利类型与授权、确权和侵权 

2.1化合物

2.1.1新颖性判断规则变化

2.1.2创造性判断思路与比较分析

2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证 

2.2盐

2.2.1中国典型案例分析

2.2.2美国典型案例分析

2.2.3中美案例比较研究 

2.3晶型

2.3.1国内外新颖性评判标准

2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例

2.3.3美国创造性评判标准与实践

2.3.4中国创造性评判标准与实践

2.3.5中美创造性评判差异及启示 

2.4前药、代谢物和中间体

2.4.1前药侵权性质认定

2.4.2专利间接侵权法律制度

2.4.3前药与代谢物专利侵权案例

2.4.4代谢物专利布局案例

2.4.5中间体专利侵权案例

2.4.6启示与不同的声音 

2.5医药用途

2.5.1瑞士型权利要求的演进

2.5.2医药用途权利要求撰写方式

2.5.3中国新颖性评判标准与案例

2.5.4中国创造性评判标准与案例 

2.6制备方法与新产品制造方法

2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断

2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼 

2.7手性化合物

2.7.1药理活性与毒副作用

2.7.2中欧新颖性评判标准分析

2.7.3中美创造性评判差异分析

2.7.4审查差异与启示 

2.8药物制剂

2.8.1药用辅料发明的中美评判标准

2.8.2剂型转换发明的创造性判断 

2.9药物组合物

2.9.1化学药组合物创造性评析

2.9.2中药组合物创造性评析 

2.10抗体

2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展

2.10.2单抗药物市场之争

2.10.3中欧专利审查“支持”问题

2.10.4国外专利布局分析与举例

2.10.5国外专利布局考虑因素

2.10.6中欧专利审查创造性标准

2.10.7对我国医药企业的启示 

2.11基因与微生物

2.11.1中国基因专利创造性评析

2.11.2美国基因专利创造性评析

2.11.3微生物可专利性演变

2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼 

2.12胚胎干细胞

2.12.1伦理要求变化

2.12.2可专利性案例分析

2.12.3中国相关法律规定

2.12.4其他国家/地区相关法律规定 

第3章 医药专利法律问题 

3.1优先权认定

3.1.1在后申请中缺少的技术特征

3.1.2技术方案是否实质相同

3.1.3在先申请是否为“首次申请” 

3.2商业成功

3.2.1商业成功的中美相关规定

3.2.2中国关于“商业成功”的案例

3.2.3美国关于“商业成功”的案例

3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨 

3.3技术偏见

3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见

3.3.2中国无效诉讼案例

3.3.3美国同族授权专利审查档案

3.3.4案例分析与启示 

3.4实验数据

3.4.1说明书充分公开问题

3.4.2补充实验数据问题

3.4.3补充实验设计问题

3.4.4实验数据真实性问题 

3.5等同侵权

3.5.1数值范围特征

3.5.2封闭式权利要求

3.5.3放弃的技术方案 

第4章 医药专利法律制度 

4.1药品专利链接制度

4.1.1中美药品专利链接制度对比

4.1.2韩国和加拿大如何选择

4.1.3欧盟和印度如何选择

4.1.4中国实践中可能存在的困境 

4.2药品专利期限补偿制度

4.2.1计算方法

4.2.2适用对象

4.2.3保护范围

4.2.4限制规定差异 

4.3Bolar例外条款

4.3.1条款起源及发展状况

4.3.2中国Bolar例外条款

4.3.3Bolar例外条款与行政审批

4.3.4仿制药研发的未来出路 

第5章 医药专利典型案例评析 

5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案

5.1.1案情概述

5.1.2最高人民法院的改判

5.1.3针对该案的法律分析

5.1.4该案所带来的启发 

5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案

5.2.1案情概述

5.2.2针对该案的法律分析

5.2.3该案所带来的启发 

5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案

5.3.1案情概述

5.3.2光盘背景介绍

5.3.3判决要旨及诉讼应对策略

5.3.4新药光盘不能视为现有技术 

5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析

5.4.1案情概述

5.4.2法理分析

5.4.3侵权比对分析

5.4.4禁止反悔原则

5.4.5本案带来的启发

案例索引

后记