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目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的一线标准治疗模式，研究者们正在尝试将CDK4/6抑制剂的使用向更早期推进。美国当地时间2023年6月2日-6日，2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）于美国芝加哥盛大召开。会间，多款已上市的CDK4/6抑制剂都公布了其针对HR+/HER2-早期乳腺癌（EBC）患者辅助治疗的大型临床研究结果，引发了热烈讨论。值得注意的是，目前已公布的CDK4/6抑制剂辅助治疗研究中，对于治疗周期、剂量、入组人群等因素的选择皆存在差异，且获得了不同的结果，让我们不禁提出，什么是CDK4/6抑制剂最佳的辅助治疗时间？什么类型的患者适合CDK4/6抑制剂辅助治疗？【肿瘤资讯】特别整理多项研究，以飨读者。 群芳争艳，CDK4/6抑制剂辅助治疗重磅研究逐个数 NATALEE[1]：III期临床研究NATALEE探索了瑞波西利+ET对比单纯ET作为HR+/HER2-EBC辅助治疗的疗效和安全性，研究总计纳入5101例患者。中位随访至34.0个月时，瑞波西利组较ET组显示出显著的无侵袭性疾病生存率的改善（3年iDFS率：90.4% vs. 87.1%，HR=0.748[0.618-0.906]; p=0.0014），总生存期（OS）方面也显示出改善趋势（图1、2）。
图1. NATALEE研究设计
图2. NATALEE研究关键亚组iDFS获益一致 monarchE[2]：III期临床研究monarchE探索了阿贝西利+ET对比单纯ET作为HR+/HER2-、淋巴结阳性、高危EBC患者的疗效和安全性，研究总计纳入5637例患者。本次ASCO大会中报告显示，在HR+/HER2-、高危EBC患者中， 阿贝西利 + ET辅助治疗在各年龄亚组中显示出一致的治疗获益，在各年龄亚组中观察到具有临床意义的lDFS和DRFS率绝对风险降低。虽然老年患者减少剂量和停止治疗的发生率较高，但接受剂量调整的患者与未接受剂量调整的患者IDFS结局相似。 PENELOPE-B[3]：本次ASCO中报告的分析尝试使用ctDNA预测PENELOPE-B研究中患者的复发风险，评估ctDNA阳性率的临床指导意义。 抽丝剥茧，探索CDK4/6抑制剂最佳辅助治疗模式 相比较在HR+/HER2-ABC患者中已经建立的标准治疗模式，目前几项关于CDK4/6抑制剂辅助治疗的大型临床研究似乎仍然在探索的最佳治疗模式，包括辅助治疗周期、治疗优势人群的筛选等。NATALEE研究、monarchE研究、PENELOPE-B研究及此前已经发布结果的PALLAS研究都采取了不同的治疗模式，也取得了不同的临床探索结果。 Keypoints ①：CDK4/6抑制剂辅助治疗强度：时间、剂量 最早进行大规模临床探索的PENELOPE-B研究启动于2013年，可能考虑到CDK4/6抑制剂作为创新药物的安全性问题，仅设置了1年的CDK4/6抑制剂治疗周期，而于2015年和2017年启动的PALLAS研究和monarchE研究都设置了2年的CDK4/6抑制剂治疗周期，启动于2018年的NATALEE研究更是设置了3年的治疗周期。 考虑到此前在晚期一线的临床研究中，随着随访时间的延长，观察到CDK4/6抑制剂组患者无进展生存期（PFS）的获益进一步改善（例如，PALOMA-2研究于2016年ASCO首次报告的PFS为24.8 vs. 14.5个月，HR=0.58，而最终PFS结果则为27.6 vs. 14.5个月，HR=0.56[4,5]），治疗时间的延长可能对于辅助治疗期间的疗效产生影响。 另一个值得关注的点在于用药剂量。PALLAS研究中[6]，选择了和晚期一线治疗相同剂量的哌柏西利，而由于研究开展较早，研究者经验不足，可能调整剂量过度。monarchE研究中也并未调整剂量，从而可能影响患者的耐受性。吸取了此教训的NATALEE研究则设置了较晚期一线治疗更低的剂量（600mg→400mg），这也提示对不良事件的管理在辅助治疗阶段的患者管理中非常重要。 Keypoints ②：CDK4/6抑制剂辅助治疗合适人群（高危人群的定义与不同亚组的结果） monarchE研究、PENELOPE-B研究、PALLAS及NATALEE四项研究的入组人群并不一致，这使得四项研究虽然都具有较高循证医学价值，但临床指导意义也仅限于各自入组人群，需要谨慎进行各自数据间的对比。 例如monarchE研究中，纳入患者为阳性淋巴结≥4或阳性淋巴结=3且具有G3/肿瘤≥5cm/Ki-67≥20%的高危患者。PALLAS研究则选择了II-III期患者，IIA期患者更是超过1000例，覆盖了更多临床分期，其中包括占比不小的可能不需要辅助治疗的患者，这使得最终两组间的IDFS获益差异也会受到入组人群的影响。NATALEE研究是发现PALLAS研究在中高危患者不获益的情况下，调整了高危患者加入，纳入了III期、IIB期、IIA（N1）期、IIA（N0）且G2-3或Ki-67≥20%或基因检测高危的患者，结果提示NATALEE模式对于相对低危的II期、N0及Ki-67≤20%的患者带来的获益并不是非常明确，仍有待探索。 未来，相信随着更加精准的治疗优势人群筛选，我们可以进一步提高患者从辅助内分泌治疗中的获益。PENELOPE-B研究于本次ASCO大会中报告的ctDNA预测虽然未能取得理想结果，但的确提供了一种值得思考的方向。 总之，从多个角度看来，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-EBC患者中的最佳治疗模式仍未确立，未来我们还需要更多的大型临床研究进一步探索最佳的治疗模式。 抬头仰望，更多临床探索正在路上 回望目前已经开展的CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-EBC患者中的辅助治疗临床研究，一路磕磕绊绊似乎以难以重现在晚期一线治疗中的强势，但这也更说明未来仍有很长的路要走。诸如上述谈论的，什么是CDK4/6抑制剂最佳的辅助治疗时间？什么类型的患者适合CDK4/6抑制剂辅助治疗？仍待未来的临床研究进行深入探索。相信随着精准检测与精准治疗的发展，未来更多的临床研究将会以更科学的方式筛选出最适宜从治疗中获益的患者人群，并逐渐确立更优的辅助治疗模式，为患者带来更长久的生存获益。 [1] Dennis J. Slamon, et al. 2023 ASCO abstract LBA 500. [2] Erika P. Hamilton, et al. 2023 ASCO abstract #501. [3] Nicholas C. Turner, et al. 2023 ASCO abstract #502. [4] Finn R S, et al. PALOMA-2: Primary results from a phase III trial of palbociclib (P) with letrozole (L) compared with letrozole alone in postmenopausal women with ER+/HER2–advanced breast cancer (ABC)[J]. 2016. [5] Rugo H S, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up[J]. Breast cancer research and treatment, 2019, 174: 719-729. [6] Mayer E L, et al. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(2): 212-222. 排版编辑：YJK |
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