转自：首次公布碱基编辑的现货型CAR-T治疗儿童T-ALL临床数据 (baidu.com) 碱基编辑器，即由簇状有规律间隔短回文重复序列（CRISPR）引导的胞苷脱氨作用可以介导一种核苷酸高度精确地转化为另一种核苷酸—特别是胞嘧啶（C）到胸腺嘧啶（T），而不产生DNA断裂。因此，基因可以通过碱基编辑器编辑并使其失去活性，而不会诱发易位和其他染色体畸变。目前，该技术正被用于探索治疗复发/难治的儿童急性T细胞白血病（T-ALL）。 近日，来自英国伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所（UCL Great Ormond Street Institute of Child Health）的Waseem Qasim教授携其临床团队在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia。本临床I期的中期结果表示，2名受试者在输注了现货型CD7 CAR-T（CD52、CD7和TRBC同时失活）后配合异体干细胞移植，获得了持续缓解的疗效；另1名受试者由于真菌感染并发症导致死亡。该试验结果初步支持碱基编辑的现货型CAR-T在儿童T-ALL中继续进行，发生的不良副作用以及潜在的并发症风险为后续的临床试验探索提供了充足经验和处置预案。 
主要方法：本临床试验中所用的是现货型CAR-T（BE-CAR7 T细胞），即将健康人来源的T细胞利用碱基编辑器同时失活CD52、CD7和TRBC，以避免清淋误杀、CAR-T细胞自相残杀和GVHD事件发生。随后将抗CD7的CAR序列转导进入T细胞获得BE-CAR7 T细胞，即可用于治疗儿童T-ALL，具体原理见图1。 
治疗方案：受试者首先需要清淋处理，氟达拉滨：150 mg/m2；环磷酰胺：120 mg/kg；阿仑单抗（抗CD52抗体）：1 mg/kg。清淋处理后输注0.2-2.0×106个细胞/kg的BE-CAR7 T细胞（其中TCRαβ+ T细胞不允许超过5×104个细胞/kg，以确保不会发生GVHD风险）。在输注28天后如果疾病获得分子层面的缓解（molecular remission），则采取非清髓性异体干细胞移植，然后长期追踪药物的疗效和安全性。 受试者1:女孩，12岁，T-ALL（t（10；11）染色体易位和染色体9p缺失），经多线化疗形态学疾病缓解且MRD阳性，无中枢神经疾病以及髓外病变，接受HLA匹配的异体干细胞移植，4周后仍然MRD阳性，并且在4个月后复发，全部blast细胞均CD7阳性。随后，受试者接受清淋并输注50×106 BE-CAR7 T细胞。安全性良好，发生2级CRS和1级ICANS，没有引发炎症以及GVHD。BE-CAR7 T细胞扩增良好，在输注后27天达到形态学疾病缓解且MRD阴性。随后在第43天进行非清髓性异体干细胞移植，引发2级GVHD及粘膜炎等不良副作用，于第52天出院。在异体干细胞移植后第9个月依旧保持分子层面的持续缓解，免疫球蛋白水平和淋巴细胞各亚群数量均在正常值范围内，见图2。 
图2 受试者1白血病负荷指标MRD检测 受试者2：男孩，13岁，确诊为复发/难治T-ALL，骨髓中80%均为blast细胞且均表达CD7。随后受试者接受清淋并输注1×106 BE-CAR7 T细胞/kg，引发较为严重的CRS，同时发生真菌感染并发症，于第33天去世。 受试者3：男孩，15岁，初次确诊为混合型急性白血病，接受配型成功的异体干细胞移植和多次淋巴细胞输注后复发。随后接受来自脐带血的异体干细胞移植，再次复发，由原来的混合型急性白血病转变为CD7阳性的T-ALL，并伴有中枢神经疾病。受试者在接受清淋后输注0.9×106 BE-CAR7 T细胞/kg，引发2级CRS，无ICANS发生。在第28天检测发现确定为形态学和分子层面的持续缓解，后续为异体干细胞移植做准备。 综上所述，本临床I期中期结果初步支持碱基编辑的现货型CAR-T继续在儿童T-ALL中进行，发生的不良副作用以及潜在的并发症风险为后续的临床试验探索提供了充足经验和处置预案。该临床试验由Medical Research Council资助完成（ISRCTN15323014）。 https:///10.1056/NEJMoa2300709
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