【原】【寒假特刊·格物致知四】解读新型药物“瑞德西韦”（李彧涵同学）

最近这段时间新型冠状病毒肺炎疫情十分严重，相信大家在家里已经憋得要命了，但还是先要提醒大家，尽量少出门，如果出门一定要戴口罩！现在处于非常时期，老实呆在家里就算是对国家的贡献。

近日一条振奋人心的消息传出：一种名为“瑞德西韦”（Remdesivir，有趣的是其谐音是“人民的希望”）的药物治愈了美国首例确诊病例，此消息引起了我国的高度重视。首批药物已经于2月7日上午在武汉启动了临床试验。“瑞德西韦”究竟是何方神圣？

据了解，“瑞德西韦”是美国吉利德公司研发的药物，属于核苷类似物，从开始研发到现在已经有十年。其研发初衷是治疗埃博拉病毒，但收效甚微。后来的研究发现，这种药物在细胞和动物实验中显示出对SARS-CoV、MERS-CoV具有抑制作用。

“瑞德西韦”立竿见影地治愈了美国的首例新型冠状病毒肺炎患者，不仅是“瑞德西韦”的新生，更是吉利德公司的新生。虽然引起了专利的纠纷，但吉利德公司大气地表示：患者第一位，先免费给中国送来了价值五万多美元的“瑞德西韦”，专利的事以后再说。吉利德公司的这个决定无论于己于人都是有利的。

“瑞德西韦”的结构如下：

我最初的设想是设计“瑞德西韦”的全合成路线，但有几个问题一直困扰着我：首先是本人水平有限，有机反应知识储备不够多，且向来很少查阅关于有机合成的文献，因此这方面的经验基本为零，设计出来的路线只能算是纸上谈兵；其次是不知道可供选择的原料有什么（你永远猜不到那些实验室会有什么稀奇古怪的化合物），如果由一些比较基础的化工原料出发又太过冗长。而前几天正好看到了一条发表于2016年的《Nature》中的 “瑞德西韦”的合成路线，所以我决定不要不自量力，干脆就跟大家分享一下我个人对“官方合成路线”的理解。

整条路线共6步（不包括个别底物的合成），如下图：

这些奇奇怪怪的反应条件是什么意思呢？我们一步一步看。

第一步是看起来最复杂的一步，起主要作用的是两个含镁的试剂（格氏试剂），平常（高中有机题的材料）用格氏试剂是令试剂本身直接与底物发生加成来构筑碳碳键，但这里其作用是与2进行金属-卤素交换（类似锂卤交换），使2的碘原子被-MgCl替换，形成新的格氏试剂，它再进攻1的酯羰基，经后处理即可得到产物3。由于格氏试剂的高反应活性，此处可能有很多副反应，因而产率只有40%。（本人猜测此处可能有加料顺序要求，先将2与各种试剂混合，一段时间后再加入1）

3到4的反应条件中有很多带有“TMS”的物质，“TMS”是“三甲基硅基”的简称，看起来花里胡哨，但从性质上看的话把“TMS”看成一个巨型的氢原子即可，独特之处在于TMS与氧的亲和力比较强。TfOH是一种酸，在这里起催化作用。于是这个反应就可以看成一个简单的取代反应了。令我惊奇的是这个反应有着相当出色的立体选择性。

4到Nuc的过程是羟基的脱保护（脱去保护基Bn而重新变为羟基），之所以要事先保护主要是为了防止羟基干扰前两步的反应。

Nuc到5的反应条件非常经典，通过成环能够高选择性地保护邻二醇结构（相邻碳上的两个羟基），另一产物是甲醇。为什么要保护呢？5与6的反应属于取代反应（除了7之外另一产物是对硝基苯酚），不难发现5的反应位点是羟基，如果没有保护则三个羟基都可以参与反应，副产物会很多；而保护的话则只剩一个反应位点（也正是目标位点），能有效提高产率。7到目标产物“瑞德西韦”的过程是脱保护（酸催化的水解反应），恢复了邻二醇结构，至此大功告成。

至于“瑞德西韦”究竟能否为中国的疫情带来转机，我们拭目以待。

编辑：黄思杰