Alkyl-Alkyl[2] 大佬最新Angew热文：R-X与烯烃的直接偶联！Fe(OAc)2搞定！

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大佬秀肌肉：市售试剂搞定烷基偶联

这篇文章是JACS副主编Gregory C. Fu在Angew发表的最新“Hot Paper”。

关于Gregory C. Fu，在前期的推文中我们曾多次推送过他的文章，详见：Suzuki偶联[30] 室温、低活性、大位阻、氯、溴、碘、OTf：通吃！不是牛文不敢用这俩字！

虽然烷基-烷基键的构建一直是有机合成的中心话题，但铁催化烷基亲电试剂的烷基-烷基偶联的例子比较少见。

在前面的推文中，我们也曾介绍过铁催化实现烷基卤代烃和芳卤的直接偶联：Aryl-Alkyl[1] 大佬力荐的Angew高光：FeCl3催化Ar-Br和R-Br直接偶联！放大至60 kg！

在这篇Hot Paper中，报道了市售铁催化剂作用下，实现烷基亲电试剂的交偶联反应。碳碳键的形成在室温下进行，该方法使用的试剂均为市售常规试剂：Fe(OAc)2、Xantphos、Mg(OEt)2、HSi(OEt)3。

总之，该方法堪称是直链烷烃构建或C-C键延长的利器。

第一代方法

如上所述，在迄今为止已报道过的大多数铁催化的烷基-烷基偶联中，格氏试剂常被用作亲核伙伴。

基于此，文章开发了第一代还原交叉偶联方法。在这些条件下，格氏试剂对于形成所需的产物是必需的，尽管它本身并不作为亲核偶联伙伴（格氏试剂偶联产物A的含量<1%）。

鉴于格氏试剂的官能团相容性相对较差，试图开发一种不需要格氏试剂的方法。不幸的是，用较温和的芳基金属试剂替代格氏试剂并不能实现所需的偶联。但用乙醇镁代替格氏试剂则取得成功。

更简单、更温和的第二代方法

基于上述结果，开发了第二代方法。在第二代方法中，所用试剂均为商业上可获得的常规试剂。它比第一代方法更简单、更温和。

控制实验表明，该反应对水或空气不高度敏感（下图entry 7-8）。

（虽然文章SI部分提供的实验操作是在手套箱中进行的，但根据上面的结果，手套箱或许不是必须的。）

底物拓展

大量的一取代末端烯烃都可作为合适的反应伙伴。
此外，1,1-二取代烯烃也可以以合理的效率偶联（5）。
但在标准条件下，环己烯和苯乙烯是不合适的底物：产率<10%。
在克级规模上与在1.0 mmol规模上进行的偶联收率相似（1）。
对于烷基碘代物，二级碘代物如环己基碘，收率<10%。

内部烯烃的链行走现象

特别值得一提的是，烷基碘化物与无环内部烯烃，如1,2-二取代烯烃的还原偶联，如反式2-己烯或顺式4-辛烯，得到的依然是在末端碳反应的直链烷基化产物（17和18)。

而且，即使是三取代烯烃，如亚乙基环己烷，也可以在链行走（chain-walking）后进行还原交叉偶联（19）。

文章认为，这种链行走现象可能是β-迁移插入/β-氢消除可逆的结果（a result of reversible β-migratory insertion / β-hydride elimination）。

应用拓展：烯烃的氢硼化

该反应条件也可以用于烯烃的氢硼化反应，从而方便地合成烷基硼酸酯。

General Procedure 1

In a nitrogen-filled glovebox, a 7-mL vial was charged with a large stir bar and a small stir bar, followed by Fe(OAc)2 (17 mg, 0.10 mmol, 10 mol%), Xantphos (69 mg, 0.12 mmol, 12 mol%), and Mg(OEt)2 (228 mg, 2.0 mmol, 2.0 equiv). Then, THF (5.0 mL), the olefin (1.0 mmol, 1.0 equiv), the alkyl iodide (1.5 mmol, 1.5 equiv), and HSi(OEt)3 (0.38 mL, 2.0 mmol, 2.0 equiv; Note: HSi(OEt)3 is hazardous and should be handled with care) were added. The vial was capped, wrapped with electrical tape, and removed from the glovebox. The reaction mixture was vigorously stirred at r.t. for 24 h, and then the mixture was diluted with hexanes and passed through a pad of celite on top of silica, flushing with hexanes and Et2O. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by column chromatography.

参考文献：Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202306663

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